184612. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szomatosztatin-tipusú ciklopeptidek előállítására
184 612 2 A találmány tárgya eljárás új, szomatosztatin-típusú ciklopeptidek, valamint ezeket a vegyületeket mint hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány elsősorban azoknak a ciklopeptideknek az előállítására vonatkozik, amelyek a szomatosztatin leglényegesebb jellemzőivel, így az 5-11 aminosavak rész-szekvenciájával, vagy ezzel egyenértékű szekvenciával rendelkeznek, és emellett kénmentesek. A találmány szerint előállított szomatoszta'cin-analóg ciklopeptidek az I általános képletnek felelnek meg: L R-Phe—Phe-trp-Lys-Thr-Phe(W)-X-Y , 5 6 7 8 9 10 11 12 13 ahol R Asn vagy des-R, trp D-Trp vagy L-Trp-csoport, amelynek benzolgyűrűje egy halogénatommal, így elsősorban klórvagy fluoratommal vagy egv nitrocsoporttal szubsztituálva lehet, W az L-fenilalanin-csoport benzolgyűrüjén p-heiyzetben jelenlévő, adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal éterezett hidroxilcsoport, halogénatom, így elsősorban jódatom, vagy hidrogénatom, X co-amino-(l -4 szénatomos)-alkán-(mono- vagy di-)karbonsav-csoport, vagy des-X, és Y co-amino-(l-4 szénatomos)-alkán-(mono-vagy di-)karbonsav-csoport, vagy des-Y. A találmány tárgyát képezi továbbá a fenti ciklopeptidek savaddíciós sóinak előállítása is. A triptofán 8-csoport benzolgyűrűjén adott esetben jelenlévő halogénatom előnyösen az 5-helyzetbcn van, a nitrocsoport előnyösen a 6-helyzetben. Meg kell említeni elsősorban az 5-bróm-L-triptofánból, az, 5-ftuor- D-triptofánból és a 6-nitro-D-triptofánból származó csoportokat. A szubsztituálatlan L-fenilalanin-csoport mellett kiváltképpen előnyös a p-jód-L-fenilalanin- és a p-hidroxi-L-fenilalanin-csoport. Az utóbbi csoport (vagyis az Ltirozin-csoport) hidroxil-szubsztituense éterezett formában is előfordulhat, ehhez alkalmasak a rövidszénláncú alkil-védőcsoportok. Kiváltképpen előnyös a terc-butil-csoport és az előnyös aminosav11- csoport a p-terc-butoxi-fenil-alaninból (vagyis trizonterc-butiléterbőí) származtatható. Az X és Y jelentésében említett co-amino-(l-4 szénatomos)-alkdn-monokarbonsav-csoport előnyösen az alábbi-NH-(CH2)n-CO-általános képletű csoport, álról n = 1, 2, 3 vagy 4, elsősorban 2, 3 vagy 4. Igen előnyös a 7-aminovajsav-csoport, amit a „Gaba” szimbólummal jelölünk. Az X és Y jelentésében említett co amino-(l-4 szénat.omos)-alkán-dikarbonsav-csoport előnyösen egy alábbi-NH-CH-(CH2W-COI COOH általános képletű csoport, aliol n a fenti jelentésű. Kiváltképpen előnyös az alábbi L- vagy elsősorban D-glutaininsav-csoport 2 -NH-CH-(CH2)2-COI COOH vagy egy ennek megfelelő csoport, ahol a karboxilcsoportot karbamoilcsoport helyettesíti. A szokásos nomenklatúrának megfelelően a ,,des” előtag azt jelenti, hogy az ezzel jelzett szimbólum hiányzik. így például a „des—X” ikifejezés azt jelenti, hogy X jelentése [X]m, ahol m = 0, és a megfelelő képletből kimarad. A találmány szerint előállított előnyös szomatosztatinanalógok azok, amelyek képletében R előnyösen Asn vagy des-R, a triptofán8-csoport D-koníigurációjú és —X—Y— együtt -[Gabajp, ahol p = C, 1 vagy 2. Kiváltképpen előnyösek az alábbi ÍA általános képletű vegyületek ~ Asn-Phe-Phe-[D-trp]-Lys-Thr-Phe-[Gaba]p ,, 5678 9 10 11 ahol p = 2, vagy elsősorban p = l. Ezek az előnyös szomatosztatin-analógok savaddíciós sók vagy komplexek alakjában is jelen lehetnek. Savaddíciós sókként főképpen a gyógyászatban alkalmazható szokásos savakkal képezett, fiziológiásán elviselhető sók vehetők tekintetbe. Ilyen szervetlen savak a halogénhidrogénsavak, így a sósav, kénsav és foszforsav, illetve pirofoszforsav, a szerves savak elsősorban a szulfonsavak, így a benzol- vagy p-toluolszulfonsav, vagy rövidszénláncú alkár.szulfonsavak, így metánszulfonsav, továbbá a karbonsavak, így ecetsav, tejsav, palmiíin- és sztearinsav, aímasav, borkősav, aszkorbinsav és citromsav. A komplexek alatt azokat a szerkezetileg még tökéletesen nem tisztázott vegyületeket értjük, amelyek akkor képződnek, ha a peptidekhez bizonyos szervetlen vagy szerves anyagokat adunk, és ezek a peptideknek hosszabb ideig tartó hatást biztosítanak. Ilyen anyagokat ismertettek például az ACTH-hoz és más adrenokortikotrop hatású peptidekhez. Ezek közül meg kell említeni a szervetlen vegyületeket, amelyek fém-, így kalcium-, magnézium-, alumínium-, kobalt- és elsősorban cinkszármazékok, mindenekelőtt a nehezen oldható sók, így foszfátok, pirofoszfátok és polifoszfátok, valamint a fenti fémek hidroxidjai, továbbá alkálifémpoüfoszfátok, például „Calgon N”, „Calgon 322”, „Calgon 198" vagy „Polyron B 12”. A hatás meghosszabbodását előidéző szerves anyagok például a nem antigén zselatinfélék, például polioxizselatinok, polivinilpirrolidon és karboximetilcellulóz, továbbá az alginsav, dextrán, polifenolok és polialkoholok szulfonsav- vagy foszforsavészterei, elsősorban a polifloretinfoszfát és fitinsav, valamint a bázisos vagy mindenekelőtt a savas aminosavak polimerizátumai és kopolimerizátumai, például protamin vagy poliglutaminsav. Ha más megjelölés nincs, akkor a „rövidszénláncú” kifejezés egy szerves csoporttal vagy vegyüiettel kapcsolatban legfeljebb 4 szénatomos csoportot vagy vegyületet jelent. A találmány szerint előállított új ciklopeptidek fiziológiai hatása a szomatosztatinéval azonos jellegű és intenzitású. így az új ciklopeptidek előnyösen alkalmazhatók hasonló terápiás indikációknál, például funkciós zavarok kezelésére, amikor a növekedési hormon, az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
