184612. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szomatosztatin-tipusú ciklopeptidek előállítására
i 84 612 2 inzulin vagy glükagon elválasztása a normálisnál nagyobb, így acromegalia vagy fiatalkori diabetes esetében. A szomatosztatin az alábbi ciklusos tetradekapeptid: H-Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-OH 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 [Science, 179, 77 (1973]. Ez a pepiid- mint ismeretes - a növekedési hormonnak (a szomatotropinnak) a hipofízis által szabályozott elválasztását gátolja. Ezenkívül gátolja az endokrin pankreasz elválasztási aktivitását, így az inzulin és a glükagon elválasztását. Magának a szomatosztatinnak ezek az értékes tulajdonságai a gyakorlatban nem használhatók ki teljesen, mivel a vegyüiet bonyolult kémiai szerkezete a technikai szintézist nem teszi iehetó'vé. Az aminosavak nagy száma mellett komoly hátrányt jelent a cisztin jelenléte: ez az aminosav kéntartalma miatt megakadályozza a hidrogenolízissel lehasítható, igen előnyös védőcsoportok alkalmazását. A szomatosztatinban lévő aminosavak fele (7—14.) ezenkívül az oldalláncban további funkciós csoportokat tartalmaz. Ezek a csoportok egyrészt különleges átmeneti védelmet igényelnek, másrészt hátrányosan növelik a racemizálódás veszélyét, és így a szintézis körülményeit még inkább komplikálják. Meglepő módon azt találtuk, hogy a szomatosztatin molekulájában ezek közül a szubsztituált aminosavak közül több, főképpen a cisztin elhagyható, vagy egyszerű, optikailag inaktív aminosavakkal helyettesíthető, s emellett a vegyüiet fiziológiás aktivitása megmarad. A szomatosztatin-hatású anyagok szintézisének műszaki előnye már abból világosan kitűnik, hogy a szomatosztatin szintéziséhez mint építőelem tizenhárom optikailag aktív aminosav (ebből hét egy további védett funkciós csoporttal) szükséges, míg a találmány szerinti vegyületek felépítéséhez legfeljebb hét optikailag aktív aminosav (ebből csak kettő tartalmaz további védett funkciós csoportot) elegendő. A találmány szerint a vegyületeket elsősorban úgy állítjuk elő, hogy egy alábbi -R-Phe-Phe-trp-Lys(A)-Thr(B)-Phe(W) X-Y— II általános képletű vegyüiet — ahol R, W, X, Y és trp a fenti jelentésűek, A jelentése e-amino-védőcsoport, vagy hidrogénatom és B jelentése hidroxil-védőcsoport vagy hidrogénatom, emellett az A és B közül csak az egyik lehet hidrogénatom — védőcsoportjait lehasítjuk. e amino-védőcsoportkcnt használható a peptidkémiában szokásos valamennyi amino-védőcsoport, amelyeket összefoglalva ismertetnek a megfelelő kézikönyvek, például Houben—Weyl: Methoden der organischen Chemie; 4. Auflage, Band 15/1; E Wünsch (kiad-): Synthese von Peptiden (Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974). Előnyösek az acidolízissel lehasítható csoportok, így elsősorban a terc-butoxikarbonil- és hasonló csoportok, például a terc-amiloxikarbonil-, izopropiloxikarbonil-, diizopropilmetoxikarbonil-, alliloxikarbonil-, ciklopentiloxikarbonil-, ciklohexiloxikarbonil-, d-izoborniloxikarbonil-, és adamantiloxikarbonilcsoport, valamint az aralkil-típusú csoportok, így a berizhidril- és trifenilmetil-csoport (tritilcsoport), vagy bizonyos 2-(p-bifenilil)-2-propiloxi-karbonil-típusú aralkoxikarbonilcsoportok, amelyeket az 509 266 számú svájci szabadalmi leírás ismertet. Használhatunk továbbá redukcióval vagy bázisosan lehasítható amino-védőcsoportokat, ilyenek például elsősorban a benziloxikarbonilcsoport és azok a benziloxikarbonilcsoportok, amelyek az aromás részben halogénatomokkal, nitrocsoportokkal, rövidszénláncú alkoxicsoportokka! és/vagy rövidszénláncú alkilcsoportokkal szubsztituálva vannak, mint például a p-klór- és p-brómbenziloxikarbonil-, p-nitro-benziloxikarbonil-, p-metoxibenziloxikarbonil-, p-toliloxikarbonil-csoport, vagy izonikotiniloxikarbonilcsoport, továbbá acilcsoportok, így p-toluolszulfonil-, benzolszulfenil-, o-nitro-benzolszulfenil-, illetve formil-, trifluoracetil- vagy ftaloilcsoport. Igen előnyös e-amino-védőcsoport egy olyan etoxikarbonilcsoport, amely a //-helyzetben három szénhidrogéncsoporttal szubsztituált szililcsoportot, így trifenilszilil-, dimetil-butil-szilil- vagy elsősorban trimetilszililcsoportot tartalmaz. Például egy j3-(trilalkilszilil)-etoxikarbonil-, igy egy j3-(tri-(rövidszénláncú)-alkilszilil-etoxikaibonii-, például főképpen a ß-trimetilszilil)-etoxikaibonil-csoport a megvédendő e-amino-csoporttal egy megfelelő 0-trihidrokarbilszilil-etoxikarbonilamino-csopo tot (például ß-trimetilszilil-etoxikarbonilamino-csoportot) képez, amely ellenáll a savas hidrolízis és a hidrogenolízis körülményeinek, de lehasítható egészen specifikus, igen enyhe körülmények között, fluoridionok hatására. Ebben a vonatkozásban ez a csoport hasonlóan viselkedik, mint a későbbiekben karboxilvédőcsoportként említendő /? szililészter-csoport. (Ezt a hasonlóságot a szintézisnél különösen tekintetbe kell venni: bizonyos esetekben az egyik ilyen védőcsoport használata kizárja a másik egyidejű alkalmazását.) Részletesebben szólunk erről később a karboxilcsoportnak 0-szililetilészterrel végzett megvédésénél. Hidroxil-védőcsoportként valamennyi, a peptidkémiában erre a célra használatos csoport alkalmazható, ezeket például a fent említett Houben-Weyl kötet ismerteti. Előnyösek az acidolízissel lehasítható csoportok, így a 2-tetrahidropiraníl- és kiváltképpen a terc-butil-, valamint a terc-butoxikarbonii-csoport. Alkalmazhatunk továbbá redukcióval vagy bázisosan lehasítható hidroxilvédőcsoportokat is, például benzil- és benziloxikarbonilcsoportokat, amelyek az aromás részben halogén-, nitroés/vagy rövidszénláncú alkoxicsoportokkal szubsztituálva lehetnek, illetve rövidszénláncú alkanoil-, így acetil-, vagy aroik így benzoilcsoportokat. Az A cs B védőcsoportokat előnyösen úgy választjuk meg, hogy ezek hasonló körülmények között legyenek lehasíthatók. Kiváltképpen előnyösek a már említett, acidolízissel lehasítható csoportok. A két védőcsoport lehasítását igy előnyösen egyetlen műveletben végezzük, de eltérő jellegű védőcsoportokat is használhatunk, és ezeket egyenként hasítjuk le. A védőcsoportok lehasítását általánosan ismert eljárásokkal végezzük: a savas hidrolízist (acidolizist) például trifluorecetsavval, sósavval vagy fluorhidrogénnel, savra érzékeny védőcsoportokat rövidszénláncú alifás karbonsavval, így hangyasavval és/vagy ecetsavval, víz és adott esetben egy polihalogénezett rövidszénláncú alkanol vagy rövidszénláncú alkanon, így í,l,l,3,3,3-hexafluor-propán-2-ol vagy hexafluoraceton jelenlétében. A redukcióval lehasítható csoportokat, főképpen azokat, amelyek benzilcsoportot tartalmaznak, előnyösen hidrogenolízissel, például palládium-katalízissel végzett hidrogénezéssel távolítjuk el. Az izonikotinilkarbonilcsoportot előnyösen cink-redukcióval hasítjuk le. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
