184610. lajstromszámú szabadalom • Eljárás immunstimuláló N-szubsztituált-aridin-2-karbonsav-származékokelőállítására
1 184 610 2 A találmány tárgya eljárás immunstimuláJó N-szubsztituált-aziridin-2 karbonsav-származékok és ezeket a vegyliléteket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása. Ismeretes, hogy az aziridinek szerkezetük és tulajdonságaik alapján az alkilező hatású vegyületekhez tartoznak, mint például a ciklofoszfamid és a mustárnitrogén vegyületek, amelyek a rák kemoterápiájában fontos szerepet töltenek be. Az aikilezési reakció a ráksejtek alkotórészeivel sajnos nem szelektív, úgyhogy ezek a vegyületek a normális sejtekre rákkeltő hatásúak is lehetnek. Bebizonyosodott, hogy ha az aziridin-gyűrű-2-helyzetét CN-csoporttal szubsztituáljuk, akkor az aikilezési képesség és ezzel a toxicités is elmarad. A 110 492 számú NDK szabadalmi leírás ismerteti, hogy az l-karbamoil-2-cisno-aziridint patkányoknak intravénásán beadva, erősen növekszik a fehérvérsejtek és limfociták száma, míg a vörös vérscjteká csaknem változatlan marad. Megfigyelték továbbá azt is, hogy az ellenanyagokat termelő lépsejtek száma erősen növekszik. Ezért ez a vegyület baktérium- és vírusfertőzéseknél mint immunstiinulálő gyógyszer használható ÍP 25 28 460.0 számú német szabadalmi bejelentés]. Ennek a szernek nagy hátránya azonban, hogy oldatban igen kevéssé stabil, és hogy orális beadásnál teljesen hatástalan. A találmány feladata tehát olyan immunstiinulálő gyógyszer előállítása, amely a fenti vegyületéve! azonos vagy erősebb hatás és kisebb toxicitás mellett semmiféle mellékhatást nem mutat, stabil, és egyszerű módon, előnyösen orálisan beadható. Azt találtuk, hogy az aziridin-2-karbonsav-származékok egy csoportja, ahol a gyűrű nitrogénatomja aikíivagy anlcsoporttai szubsztituálva van, a fenti követelményeknek megfelel. A találmány tárgya eljárás az I' általános képletű N-szubsztituált-aziridin-^-karbonsav-származékokat tartalmazó immunstimuláló hatású gyógyszerkészítmények előállítására, ahol a képletben X jelentése cianocsoport, 2-5 szénatomos alkoxikarbonilcsoport vagy karbamoilcsoport, R' jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttai, 1—4 szénatomos alkiltiocsoporttal, 2—5 szénatomos alkoxikarbordlcseporttal, 5—7 szénatomos cikloalkenilcsoporital, adott esetben karboxilcsoporttal vagy 2-5 szénatomos alkoxikarbonilcsoporttal helyettesített tienilcsoporttal, tetrahidrofurilcsoporttal, 1—4 szénatornos alkilszulfonilcsoporttal, ill. adott esetben 1-4 szénatomos alkiltiocsoporttal, .hidroxilcsoporttai 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal. 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, 2—5 szénatornos alkoxikarbonilcsoporttal, tiifuormetiicsoporttal, nitrocsoporttaJ vagy halogénatommal helyettesített fenil csoporttal szubsztituálí, vagy adott esetben fenoxicsoporttal, adott esetben 2—5 szénatomos alkoxikarbonilcsoporttal vagy karboxilcsoporttal helyettesített furilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített tiazolilcsoporttal, adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoportíal, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy hidroxilcsoporttai helyettesített piridil- vagy pirimidilcsoporttal szubsztituálí, vagy jelentése 2-6 szénatomos alkenilcsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal, cianocsoporttal, 2—5 szénatomos alkoxikarboniicsoporttal, formilcsoporttal, 8—11 szénatomos alkoxikarbonil-fenil csoporttal szubsztituált, vagy jelentése 2-6 szénatomos alkinilcsoport, 3-5 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy jelentése norbornilcsoport, adamantilcsoport, fenilcsoport, tetrahidrepiranilcsoport, 8—11 szénatomos alkoxikarbonil-ciklohexenil-csoport, N- metil-3,4-dehidropiperidil-csoport, 1,6-dimetil-2- oxo-piridin-3-il-metil-csoport, és Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport. Az immunstimuláló hatást a következők bizonyítják: 1. A fenti vegyületek orális vagy intravénás beadása után nő a fehérvérsejtek és a limfociták száma. 2. Fokozódik a íimfodta-transzforniáció. Ezt úgy állapítjuk meg, hogy radioaktívan jelzett timidint fenti vegyületekkel inkubálunk, és méijük a beépülést humán limfocitákba ]K. Resch: „Praxis der Immunologie”, K. O. Vorlaender, Thieme Verlag, Stuttgart, 1976]. 3. Állatkísérletek igazolják. Egereket megfertőztünk, és bebizonyosodott, hogy ha egy ismert baktáriumgátló hatású kemoterápiás anyag, például a klóramfenikol mellett a fenti vegyületeket is alkalmazzuk, akkor a terápiás hatás lényegesen jobb, mint ha a baktériumgátló kemoterápiás anyagot, például a klóramfenikolt csak magában alkalmaztuk volna. A találmány tárgyát képezi továbbá olyan gyógyszerkészítmények előállítása, amelyek az I általános képletű vegyületek és a megfelelő hordozóanyagok mellett még egy kemoterápiás anyagot, rendszerint egy mikrobaellenes hatású szert, például a penicillinek vagy cefalosporinok csoportjába, vagy a nitrofuránok csoportjába tartozó vegyületet is tartalmaznak. A szinergetikus hatás mutatkozik például egy olyan gyógyszerkombinációnál, amely az I' általános képletű vegyületek csoportjába tartozó immunstimulánst és klóramfenikol baktériumgátló hatású kemoterápiás anyagot tartalmaz. A találmány tárgyát képezi továbbá az E általános képletű vegyületek valamennyi sztereoizomeijének előállítása, amelyek például aszimmetrikus szénatomok, vagy cisz-transz izoméria alapján jönnek létre. A sztereoizomerek szétválasztását ismert eljárásokkal végezzük, és ismert módon alkalmazzuk ezeket mint immunstimulánsokat. Alkilcsoportok alatt — ha külön megjelölés nincsen —, önmagukban vagy kombinálva, például alkoxi-, alkoxikarboniî-, aíkiitio-, alkilszulfoniicsoportok formájában 1-6 szénatornos egyenes vagy elágazó láncú csoportokat értünk. Ezek előnyösen a metil-, etil-, propil-, izopropil-, n-butil-, szek-butil-, terc-butil-, n-pentil-, neopentilvagy n-hexil-csoportok. Az aikilláncok adott esetben halcgénatomokkai, például klóratommal, vagy hidroxilcsoporttai szubsztituálva lehetnek. További szubsztituensek lehetnek még az alkoxikarbonil- vagy az alkoxicsoportok. A legfeljebb 6, előnyösen 3- 5 szénatornos alkcnil-, illetve alkinilcsoportban a kettős vagy hármas kötés a telítetlen lánc tetszőleges helyén foglalhat helyet. Ilyen például a vinil-, allil-, metilallil-, krotil-, 2-metilpropenil-, propargil-, 2-butinil-, 3 butinil- és 3-penteniI- csoport. A cikloalkil-, illetve cikioalkenilcsoportok közül előnyösek a következők: ciklopropil- és a ciklopentilcsoport, illetve a ciklohexenil-, cikloheptenilcsoport. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 50 85 2
