184576. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 14,15-dihidro-D-nor-eburnamenin származékok előállítására
1 i it576 2-3,4-dehidro-D-nor-eburnamenin származékot — amely képletben Rá és X" jelentése a fenti - katalitikus hidrogénezéssel vagy kémiai redukcióval hidrogénezzük. A találmány szerinti la, Ib, le általános képletű vegyületek újak, és számottevő biológiai aktivitással, jelentős értágító hatással rendelkeznek. A találmány tárgya eljárás la, lb és 1c általános képletű új 14,15-dihidro-D-nor-ebumamenin származékok- mely képletben R2 jelentése (1-4 szénatomos alkoxij-karbonil-csoport vagy ciano-csoport — előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított la, Ib és 1c általános képletü vcgyülctekbcn R2 (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoportként egyenes vagy elágazó láncú alkoxi-csoportot tartalmazó, így például rnetoxi-, etoxi-, n-propoxi-, n-butoxi-, i-butoxi-, terc-butoxikarbonilcsoportot jelenthet. A találmány értelmében az la, lb és Ic általános képletű uj 14,15-dihidro-D-nor-eburnamenin származékokat- amely képletekben R2 jelentése a fent megadottakkal megegyező - úgy állítjuk elő, hogy a) valamely — adott esetben 11b általános képletű savaddíciós sóból — ahol X' jelentése savmaradék anion — in situ felszabadított új 11a képletű 1 -etil-indolo [2,3-g]indolizin származékot egy III általános képletű akrilsavszármazékkal — amely képletben Y jelentése halogénatom, R2 jelentése az előzőekben megadott — rcagáltatunk, majd a kapott rcakcióterméket kémiai redukcióval telítjük, és a kapott vegyületeket kívánt esetben szétválasztjuk. b) Az la általános képletű vegyületek szűkebb körébe eső' la’ általános képletü 14,15-dihidro-D-nor-eburnamenin származékok előállítása esetén, amely képletben R2 jelentése (1—4 szénatomos alkoxij-karbonil-csoport- valamely lia általános képletű — adott esetben Ilb általános képletű savaddíciós in situ felszabadított - új l-etil-indolo(3,2-g)indolizin származékot - amely képletekben X" jelentése a fent megadottakkal megegyező — valamely III’ általános képletű akrilsav-származékkal- amely képletben Y jelentése a fentiekben megadott, R2 jelentése pedig (1-4 szénatomos alkoxij-karbonilcsoport — reagáltatunk, a kapott Id általános képletű 14,15-dihidro-3,4-dehidro-D-nor-eburnamenin származékot - amely képletben R2 és X" jelentése a fent megadott — katalitikus hidrogénezéssel vagy kémiai redukcióval telítjük. A találmány szerinti eljárással előállított valamennyi vegyület új, amelyek jelentős biológiai aktivitásúnk : altatott kutyán végzett vizsgálatok alapján azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek jelentős értágító hatással rendelkeznek. A lia és Ilb általános képletű új kiindulási anyagokat- amely képletekben R, jelentése a fentiekben megadott, X' pedig savmaradék anionként bármely alkalmas szerves vagy szervetlen sav anionja, előnyösen pcrhalogenát, így pcrklorát, perbromát stb. lehet - a megfelelő 2-alki!-4- -butanolidból kiindulva a 167 366 számú magyar szabadalomban leírtak szerint állíthatjuk elő oly módon, hogy a megfelelő 2-alkil-4-butanolidot triptaminna! reagáltatjuk, majd a keletkező 2-alki!-4-hidroxi-butanoi!-trip(amidot kétszeres ciklizálásnak vetjük alá. A megfelelő 2 -alkil-4-butanolid előállítása a Sintezy Dushistykh Veshchestr, Sbornik Statei 167-77 (1939)-ben leírtak szerint történhet. A III és III1 általános képletű — amely képletben Y jelentése haíogcnatomként fluor-, bróm- vagy jódatom — akrilsav-származékokat a J.A.C.S. 61, 3156 (1939)-ben leírtak szerint állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárásban egyaránt kiindulhatunk a Ila általános képletű 1-etil-indolo-[3,2-g]indolizin származékokból és a Ilb általános képletű l-etil-indolo-j3,2-g]indo!izin savaddíciós só származékokból. A Ilb á:talános képletű savaddíciós sók - amely képletben X' jelentése a fentiekben megadott — előnyös képviselői például a perhalogenátok, így a perkiorát, perbromát stb. A Ilb általános képletű savaddíciós só formájában alkalmazott kiindulási anyagot a reakció előtt egy inert szerves oldószerben valamilyen bázissal kezeljük, az o datot szárítjuk, és a savaddíciós sójából így felszabadított lia általános képletű vegyület inert szerves oldószerrel készített oldatát közvetlenül felhasználhatjuk a III általános képletű vegyületekkel - amely képletben Y és R2 jelentése a fenti - történt reakcióhoz. Bázisként előnyösen valamely szervetlen bázis híg vizes oldatát használhatjuk. Az alkalmazott bázisok előnyös képviselői például az alkálifémhidroxidok, mint amilyen a nátriumhidroxid, káliumhidroxid stb. Inert szerves oldószerként valamilyen vízzel nem elegyedő oldószert használunk. Ilyen oldószerek lehetnek például a halogénezett szénhidrogének, így a kloroform, szént et rak lórid, diklórmetán, triklóretilén stb., előnyös oldószer a diklór-mctán. A 11a általános képletű származék felszabadítása szobahőmérsékleten rövid idő alatt lejátszódik. A Ilb általános képletű vegyületekből felszabadított megfelelő Ha általános képletű vegyületek előbbiekben leírt módon készített inert szerves oldószeres oldatához adjuk hozzá a III általános képletű vegyületeket. A Ha és III általános képletű vegyületek reakciójánál a reakcióidő és a hőmérséklet a reakció szempontjából nem döntő jelentőségű, célszerűen szobahőmérsékleten dolgozunk. Az a) eljárásváltozatnál az előbbiekben leírt módon kapott rcakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot kémiai úton, előnyösen cink + ecetsavval, vagy nátriumbórhidriddel telítjük. A reakciótermékeket oszlopkromatográfiával szétválasztva az la általános képletű cisz-14,15-dihidro-D-nor-eburnamenin, az Ib általános képletű epi-cisz-14,15-dihidro-D-nor-ebumamenin, és az Ic általános képletű epi-transz-14,15-dihidro-D-nor-eburnamenin származékokat kapjuk. A b) eljárásváltozat szerint a Ha és III’ általános képletű vegyületek fentebb leírt módon történő reagáltatásávai kapott reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot vízben való oldás után valamilyen perhalogénsavval, előnyösen perklórsavval megsavanyítjuk, s az így kapott la ltalános képletű 14,15-dihidro-3,4-dehidro-D-nor-eburnamenin perkiorát származékot izoláljuk, majd katalitikusán, előnyösen palládium katalizátor alkalmazásával, vagy kémiai úton, előnyösen nátrium-bórhidridccl telítjük. A redukció sztcrcoszclcktív, ilyen módon az la’ általános képletű cisz-14,15-dihidro-D-nor-eburramenin származékokhoz jutunk. Mindkét eljárásváltozatnál a kapott végterméket valamilyen alkalmas oldószerből kristályosítjuk. Az alkalmas oldószerek közé tartoznak például az alifás alkoholok, mint a metanol, etanol, n-propanol, i-propanol, n-buta-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
