184516. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-Ó-alkokxikarbonil- 15Ó, 16Ó-metilén-4-androsztén-származékok előállítására
1 184516 2 4.6- androsztadién-l7a-il)-propionsavlaktont kapunk. Op: 228,5 — 231 <>C. UV:e290 = 23 800. 3. 6,8 g 3-(l 7/3-hidroxi-6-metil-15/3,16/3-metilén-3-oxo-4.6- androsztadién-l 7a-il)-propionsavlaktonhoz 150 ml abszolút tetrahidrofuránban hozzáadunk 35 ml 2 mólos toluolos die tilalumíni um cianid -oldatot és az elegy et 1 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, utána pedig 100 ml 1 n nátriumhidroxid-oldatba visszük. Diklórmetánnal való extrahálás után az extraktumot 20 %-os kénsavval és vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Ily módon 6,7 g 3-(7a-ciano-17/3-hidroxi-6a-metil-15/3,16|3-metilén-3-oxo4-androsztén-l 7a-il)-propionsavlaktont kapunk nyers közti termékként. UV: e2 36 = 200. 4. 6,3 g 3-(7a-ciano-17/3-hidroxi-6a-metil-15/3,16/3-met ilén- 3 -oxo 4-an drosztén -17a-il ) - pro pionsa vlaktont (nyerstermék) feloldunk 400 ml abszolút tetrahidrofuránban és az oldatot —70 °C-ra hűtjük. Az oldathoz hozzácsepegtetünk 42 ml 1,2 mólos diizobutilalumíniumhidridet toluolban és az elegyet 3 óra hosszat keverjük -70 °C-on, utána 200 ml citromsawal megbontjuk és diklórmetánnal extraháljuk, a kivonatot vízzel semlegesre mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A kapott nyers terméket kromatográfiásan tisztítjuk kovasavgélen diklórmetán-aceton-eleggyel. Ily módon 5,1 g 3(3,5’-dihidroxi-6a-metil-15/3,16|3-metilén4-androsztén-[(17/3-1 ’)-spiro -2 ’] -perhidrof urán-7a-karbonitrí lt kapunk. IR: 3650,3520,2260,1710 cm-1. 5. 5 g 3/3,5’-dihidroxi-6a-metil-l6/3, 16/3-metilén4- -androsztén-[(l 7(3-1 ’)-spiro-2 ’]-perhidrofurán-7a-karbonitrilt feloldunk 100 ml abszolút dimetilformamidban, majd 3 g imidazollal és 5,5 g terc-butil-dimetil-szililkloriddal 3 óra hosszat szobahőmérsékleten együtt keverjük. Ezután az elegyet 1000 ml jeges vízbe öntjük, a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, diklórmetánban felvesszük, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Ily módon 6,2 g 3,5’-bisz(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-6a-metil-15/3, 16/3-metilén4-androsztén-[(l 7/3-1 ’)-spiro-2’]-perhidrofurán-7a-karbonitrilt kapunk olaj alakjában. IR: 2260 cm 1. 6. 6,0 g 3,5’-bisz(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-6a-metil-15/3,16/3-metilén 4-androsztén-[ (176-1 ’)-s piro -2 ’]-perhidrofurán-7a-karbonitrilt feloldunk 150 ml abszolút toluolban és az oldathoz —70 °C-on hozzáadunk 25 ml 1,2 mólos toluolos diizobutilalumíniumhidrid-oldatot és az elegyet -20 oc-on 2 óra hosszat keverjük. Ezt követően 100 ml telített citromsavoldattal elbontjuk, a vizes fázist éterrel extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat vízzel semlegesre mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A kapott maradékot kromatográfiásan tisztítjuk kovasavgélen hexán-etilacetát-eleggyel. Hy módon 4,9 g 3 ,5 ’-bisz(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-6a-metil-l 5/3,16/3- -metilén-4-androsztén-[(l 7/3-1 ’) -spiro-2 ’] - perhidrofurán-7a-karbaldehidet kapunk olaj alakjában. IR: 1730 cm“1. 7. 4,5 g 3,5’-bisz(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-6o-metil-15/3,16/3-metilén4-androsztén-[(l 7/3-1 ’)-spiro-2’]-perhidrofurán-7a-karbaldehidet 125 ml acetonban oldunk és 0 °C-on 10 ml Jones-oldatot adunk az oldathoz, majd az elegyet ezen a hőmérsékleten keverjük 2 óra hosszat. Ezt követően az oldatot 500 ml vízzel hígítjuk és diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 1 n nátriumhidroxid-oldattal extraháljuk, a vizes fázist diklórmetánnal mossuk és hideg tömény kénsavval megsavanyítjuk, diklórmetánnal extraháljuk, vízzel semlegesre mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Ily módon 2,45 g 3/3-(7a-karboxi-17/3-hidToxi-6a-metil-15/3, 16/3-metilén-3-oxo4-androsztén-l 7a-il-propionsavlaktont kapunk. UV:e239 = 14400. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket a galénuszi gyógyszerkészítésnél ismert módszerekkel gyógyszerkészítményekké alakítjuk orális és parenterális alkalmazásra. A találmány szerinti eljárással előállítható hatóanyagok adagolása gyógyszerkészítmények alakjában embernél 10-200 mghatóanyag/nap. 1. példa 308 mg 3/3-(7a-karboxi-17|3-hidroxi-15/3,16/3-metilén-3-oxo4-androsztén-17a-il)-propionsavlaktont feloldunk 10 ml tetrahidrofuránban és éteres diazometánoldatot adunk az oldathoz az oldat maradandó sárga színének eléréséig. A felesleges reagenst jégecettel elbontjuk és az elegyet vákuumban betöményítjük. A kapott nyers terméket kovasavgélen diklórmetán-aceton-eleggyel kromatografáljuk. Ily módon 275 mg 3-(7a-metoxikarbonil-17/3-hidroxi-15/3,l 6/3-metilén-3-oxo4-androsztén-l 7a-i! )-propionsavlaktont kapunk. OP: 257,5-259 °C. LV:e243 = 16400. 2 példa 250 mg 3-(7a-metoxikarbonil-17/3-hidroxi-l 5/3,16/3- -metilén-3-oxo4-androsztén-17a-il)-propionsavlaktont 100 ml dioxánban oldunk és 250 mg diklórdidanokinonnal 4 óra hosszat együtt forraljuk az oldatot visszafolyatás közben, utána szüljük és a szűrletet vákuumban betöményítjük. A maradékot kloroformban felvesszük, vízzel, 1 n nátriumhidroxidoldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A kapott nyers terméket diklórmetán-aceton-elegygyel kromatografáljuk. Dy módon 172 mg 3-(7a-metoxikar bo nil-17/3-hidroxi-15(3,16/3-metilén-3-oxo-l ,4-androszta-dién-17a-il)-propionsavlaktont kapunk. UV: £14i-15 900. .7. példa 150 mg 3/3-(7a-karboxi-17/3-hidroxi-l 5/3,16/3-metilén-3-oxo4-androsztén-17a-il)-propionsavlaktont feloldunk 3 ml abszolút tetrahidrofuránban, az oldathoz 0,1 ml ‘rietilamint adunk és 0 °C-ra lehűtjük. Ezt követően 0,05 ml klórhangyasavbutilésztert csepegtetünk az oldathoz és 1 óra hosszat ezen a hőmérsékleten keverjük, majd a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük és a szűrletet vákuumban betöményítjük. A kapott maradékot etanolban oldjuk és az oldatot 48 órán át visszafolyatás 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
