184513. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglendin- Fkis 2-es index alul -származékok előállítására
1 184 513 2 ke 1 - és 1,3 g diizopropil-etil-amint 100 ml toluolban oldunk, és az oldathoz 10 ml toluolban oldott 1,4 g metoxi-benzil-kloridot csepegtetünk úgy, hogy a reakdóelegy hőmérséklete 25 °C alatt maradjon. A reakcióelegyet 15 percen át keverjük, majd 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd a szárítóanyagot leszűrve a szerves fázist a következő reakciólépéshez felhasználjuk. A reakció lefolyását vékonyréteg kromatográfiás módszerrel követjük, standard vegyületekkel összehasonlítva. 2. példa [3aa, 40(1 E, 3S*), 5a, 6aa]-(±>4-[4-(3-klór-fenoxi> -3-(l-metoxi-benziloxi)-l -butenil} -5 -(1 -metoxi-benziloxi)-hexahidro-2H-dklopenta[b]furán-2-ol előállítása (az (V) általános képletben Y 3-klór-fenoxi-csoportot, R3 1-metoxi-benzil-csoportot jelent, n értéke 1). Az 1. példában kapott lakton-oldathoz -75 - —80 °C- on 10 perc alatt 10 ml 1,5 M toluolos diizobutil-alumínium-hidrid oldatot adunk. A hőmérsékletet a fenti értéken tartva a reakcióelegyet további 30 percen át keverjük, majd 15 ml metanolt adunk az elegyhez és szobahőmérsékletre melegítés után 200 ml nátrium-klorid oldatba öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert rotációs vákuumbepárlóval ledesztilláljuk. 2,1 g olajos terméket kapunk, melynek szerkezetét tömegspektroszkópiás és magmágneses rezonanciaspektroszkópiás módszerrel határozzuk meg. 3. példa [3aa,40(lE, 3S*-), 5a, 6aa]-(±)4 [7,7-difluor-3-(l-metoxi-p-metoxi-benziloxi)-8-metil-5-oxa-l,8-nonadienil]-5-(l-metoxi-p-metoxi-benziloxi)-hexahidro-2H-dklopenta[b]furán-2-on előállítása (a (IV) általános képletben Y OCH2CF2C(CH3)=CH2 képletű csoportot, R3 p-metoxi-l-metoxi-benzil-csoportot jelent, n értéke 1). 347 mg (II) általános képletű lakion - a képletben Y OCH2CF2C(CH3)=CH2 képletű csoportot jelent, n értéke 1 - és 310 mg düzopropil-etil-amin 25 ml toluollal készült oldatához erőteljes keverés közben 325 mg p-metoxi-l-metoxi-benzil-klorid 4 ml toluollal készült oldatát adjuk, 20—25 °C-on. 10 percig tartó keverés után - ami alatt a reakció befejeződik a vékonyréteg kromatográfiás kimutatás szerint - 17 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk az elegyhez, a szerves fázist elválasztjuk és magnézium-szulfát felett elválasztjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Világossárga olajos terméket kapunk, 97%-os kitermeléssel, szerkezetét spektroszkópiás módszerekkel igazoljuk. További tisztítás nélkül felhasználhatjuk a következő reakciólépésben. 4. példa [3aa, 40(1E, 3^), 5a, 6aa]-(±)4-[7,7-difluor-3-(l-metoxi-p-metoxi-benziloxi)-8-metil-5-oxa-1, 8-nonadienil]-5-(l-metoxi-p-metoxi-benziloxi)-hexahidro-2H-ciklopenta[b]furán-2-ol előállítása (az (V) általános képletben Y 0CH2CF20(CH3)=CH2 képletű csoportot, R3 p-metoxi-l-metoxi-benzü-csoportot jelent, n értéke 1). 600 mg, a 3. példában előállított lakion 22 ml toluollal készült oldatához keverés közben —75 - -80 °C-on 10 perc alatt 2,5 ml 1,5 M toluolos diizobutil-alumínium-hidrid oldatot adunk. A fenti hőmérsékleten további 15 percig tartó keverés után a reakcióelegyet a 2. példában leírt módon feldolgozzuk. 602 mg olajos terméket kapunk, melynek szerkezetét tömeg- és NMR- spektroszkópiás módszerrel határozzuk meg. 5. példa [3aa, 40(1 E, 3s), 5a, 6aa]-(+)4-[3-(l-propoxi-benziloxi)-l -oktenil]-5 -(1 -propoxi-benziloxi)-hexahidro-2H-ciklopenta[b]furán-2-on előállítása (a (IV) általános képletben Y metilcsoportot, R3 1-propoxi-benzil-csoportot jelent, n értéke 4). 732 mg (II) általános képletű laktondiolt - a képletben Y metilcsoportot jelent, n értéke 4 — és 820 mg diizopropil-etil-amint 25 ml toluolban oldunk. Az oldathoz 20—25 °C-on 950 mg 1 -propoxi-benzil-klorid 4 ml toluollal készült oldatát adjuk. A 3. példában leírtakkal azonos módon történő feldolgozás után 985 mg világossárga olajos terméket kapunk, amelyet minden további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépésben. A termék szerkezetét tömegspektroszkópiás módszerrel határozzuk meg. 6. példa [3aa, 40(1E, 3S), 5a, 6aa]-(±)4-[3-(l-propoxi-benziloxi)-l -oktenil]-5-(l-propoxi-benziloxi)-hexahidro-2H-ciklopenta[b]furán-2-ol előállítása (az (V) általános képletben Y metilcsoportot, R3 1-propoxi-benzil-csoportot jelent, n értéke 4). 800 mg, az 5. példában előállított laktont 35 ml toluolban oldunk, majd keverés közben —75 - —80 °C-on (argon atmoszférában) 15 perc alatt 2,3 ml 1,5 M toluolos diizobutil-alumínium-hidrid oldatot adunk hozzá. A fenti hőmérsékleten további 15 percig tartó keverés után a reakcióelegyet a 2. példában leirt módon feldolgozzuk. 978 mg olajos terméket kapunk, amelynek szerkezetét tömeg- és ‘ H-NMR-spektroszkópiás módszerek alkalmazásával határozzuk meg. 7. példa [la(Z), 20(1E, 3?), 3a, 5a]-(±)-7-)2-[4-(3-klór-fenoxi)-3-hidroxi-l-butenil]-3,5-hidroxi-ciklopentil]-5-hepténsav (az (I) általános képletben A hidroxilcsoportot, B hidrogénatomot, X hidroxilcsoportot, Y m-klór-fenoxicsoportot jelent, n értéke 1). 4,7 g trifenil-(4-karboxi-butil)-foszfónium-bromid 20 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához 20 perc alatt 12 ml 1,77 M dimetil-szulfoxidos dimetil-szulfoxid-nátrium oldatot adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük. Ezután 2 g (3,5 mmól) (V) általános képletű - a képletben R3 1 -metoxi-benzil-csoportot, Y m-klór-fenoxi-csoportot jelent, n értéke 1 -, 35 ml dimetil-szulfoxid és 7 ml benzin elegy ében oldott laktolt adunk az elegyhez, 20-30 °C-on 3 órán át keverjük, majd 35 ml vizet adunk hozzá és a pH-t tömény oxálsav oldattal 1,5-2-re állítjuk. A savas oldatot 30 percen át keverjük, 4x50 ml etil-acetáttal extraháljuk és az egyesített szerves fázist 50 ml teh'tett nátrium-klorid oldattal mossuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a desztillációs maradékot 100 ml benzolban oldjuk. Az oldatot ismét telített nátrium-klorid oldattal mossuk, mag-3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
