184494. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új azetidinon-karbonsavak előállítására

1

184 494

2

I. példa

transz - 1 - (2,4 - Dimetoxi - benzil) - 3 - (2 - melil- 1,3 - dioxolan - 2 - il) - 4 - oxo - azetidin -karbonsav 5

41,2 g (0,109 mól) transz - etil - [1 - (2,4 - dimetoxi

- benzil) - 3 - (2 - metil - 1,3 - dioxolan - 2 - il) - 4

- oxo - 2 - azetidinkarboxilát] 50 ml etanolos szuszpenziójához, keverés és külső jeges-vizes hűtés közben 5,21 g (0,130 mól) nátrium-hidroxid 60 ml 10 vízzel készült oldatát adjuk, és az elegyet addig keverjük, míg tiszta oldat nem keletkezik (kb. 20 perc). Az oldathoz ezután lOO.ml vizet adunk, és 100 ml éterrel kirázzuk. A vizes fázist tömény vizes sósavval savanyítjuk pH = 1-ig, majd gyorsan 100 15 ml, majd kétszer 50 ml diklór-metánnal kirázzuk.

A diklór-metános oldatot magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szürletet bepároljuk.

A maradék olajat toluol és petroléter elegyéből átkristályosítjuk. 20

Kitermelés: 35 g (92 %) cím szerinti vegyület.

Op.: 117-28 C° (toluol).

Elemanalízis a C,7H21N07 (351,35) összegképletre: számított % : C 58,11 ; H 6,03 ; N 3,99 ; 25

talált %: 58,17; H 6,30; N 4,24.

IR(KBr): 3500-2500, 2900, 1760, 1720 cm_, 'H-NMR(CDC13): §1,39 (s, 3H), 3,50 (d, 1H,

J = 2,5 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,79 (s, 3Q 3H), 3,86 (d, 1H, J = 2,5 Hz),

3,96 (m, 4H), 4,21+4,56 (d, 2H, JAli= 15 Hz), 6,44 (m, 2H) + 7,15 (d, !H, J = 10 Hz), 7,58 (sz, s, 1H). 35

Kitermelés: 197 g (72 %) dietil - fN - benzil - N - (2,4 - dimetoxi - benzil) - amino - malonát].

Op. : 62-63 °C (etanol)

IRtKBr): 1750/1725 cm"1, d.

b) 61,7 g (0,149 mól) az la. példa szerint előállított dietil - [N - benzil - N - (2,4 - dimetoxibenzil)- amino - malonát] - ot körülbelül 20 g csontszenes palládium katalizátor jelenlétében, 500 ml etanolban atmoszferikus nyomáson hidrogénezünk.

A katalizátort szűrjük, a szűrletet bepároljuk.

Kitermelés: 47,1 g (97 %) dietil - [(2,4 - dimetoxi - benzil - amino) - maionét]; ezt kívánt esetben sósavval savaddíciós sóvá alakítjuk.

HCl-só: op.: 122— 124 °C (RtoAc). Elemanalízis a C, ,H24ClNOe összegképletre: számított %: C 53,11; H 6,69; Cl 9,80; N 3,87; talált % : C 52,51; H 6,77; Cl 10,30; N 4,09.

IR (film): 3250, 2900, 2850, 1730, 1720 cm"1. 'H-NMR (CDCIj): 6 1,3 (t, 6H); 3,78 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 4,21 (q, 4H); 6,20 (s, 2H); 6,4-6,6 (m, 2H) +

7,3-7,55 (m, 1H); 7,7 (sz, s, 1H).

c) 39,6 g (0,122 mól) az Ib) példa szerint előállító t dietil - [(2,4 dimetoxi - benzil - amino) - malonát] - ot 80 ml jégecetben 12,3 g (11,2 ml, 0,146 mól) diketénnel fél órán át forraljuk. A jégecetet vákuumban vízfürdőről ledesztilláljuk, a maradék olajat 150 ml vízzel eldörzsölve kristályosítjuk, majd 60 ml elil-acetátban oldjuk az anyagot és petroléter hozzáadásával újra kristályosítjuk.

A példa kiindulási anyagát a következőképpen állítjuk elő:

a) 109,7 g (0,66 mól) 2,4-dimetoxi-benzaldehidet és 72 ml (0,66 mól) benzilamint 660 ml metanolban 40 20 percig szobahőmérsékleten keverünk (kezdetben szuszpenzió, majd tiszta oldat), majd külső jegesvizes hűtés közben 13,2 g (0,33 mól) nátrium[tetrahidro-borát(III)]-ot kis részletekben adagolunk az oldathoz. 45

A reakció lefutása után, melyet vékonyrétegkromatográfiásan ellenőrzünk (réteg: Kieselgel G; Stahl szerint, kifejlesztő elegy: benzol : aceton = 9:1), az elegyet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékhoz 300 ml vizet adunk és 500 ml 50 éterrel kirázzuk. A vizes fázist még 2 x 200 ml éterrel kivonatoljuk. Az egyesített éteres fázist magnéziumszulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, majd az éteres oldathoz 112 ml (0,66 mól) dietil-bróm-malonátot és 93 ml (0,66 mól) trietil-amint adunk. 55 A reakcióelegyet 2 — 3 napig szobahőmérsékleten keverjük. A kivált trietil-ammónium-bromidol szűrjük, éterrel mossuk. Az anyalúgot bepároljuk, és a maradékot 150 ml etanolból kristályosítjuk, így 210 g nyersterméket kaptunk, amelyet 400 ml 60 etanolból álkristályosítottunk.

K>termelés: 29,6 g (60 %) dietil - [N - (2,4- dimetoxi - benzil) - 3 - hidroxi - 3 - metil - 5 - oxo - 2,2 - pi Tolidin - dikarboxilát] és/vagy tautomerje.

Op.: 106- 107 °C.

Elemanalízis a C20H27NO8 (409,43) összegképletre: számított %: 58,67; H 6,65; N 3,42;

talált %: C 58,79; H 6,33; N 3,34.

IF. (KBr): 3400; 2950? 2850? 1730 (1740 v), 1710 cm“1.

'H-NMR (CDClj): § 1,1 (t, 3H); 1,17 (t, 3H); 1,52 (s, ~3H); 2,8 (<0,1H); 2,65 (sz, s, 2H); 3,75 (s, 6H);

3,8-4,15 (m, 4H); 6,7 (sz, s, 2H); 6,25-6,45 m +7,0-7,25 (m, 3H).

d) 20,5 g (mmól) az 1c) példa szerint előállított termékei 50 ml vízmentes éterben szuszpendalunk és erős keverés és külső jeges-vizes hűtés közben, két csepeglclötölcsérből egyidejűleg, gyorsan 3,45 g (150 mmól) fém-nátrium 100 ml vízmentes etanolos oldatát és 12,7 g (50 mmól) jód 150 ml vízmentes éteres oldatát adjuk hozzá. Az elegyhez keverés közben 200 ml telített vizes konyhasó-oldatban oldott 5 g nátrium-hidrogén-szulfitot adunk. Az ele-3