184479. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(2-karboxifenil)-4-klór-antranilsav előállítására
1 184 479 2 A találmány tárgya új eljárás az (I) képletü N - (2 - karboxifenil) - 4 - klór - antranilsav előállítására. A találmány szerinti vegyület antiarthritikus és immunstimuláns hatással rendelkezik. A találmány szerinti vegyület szintézisét a 2,526.092 sz. NSZK-beli szabadalmi leírás ismerteti. Az eljárás során az Ullmann kondenzációt alkalmazzák. A Chem. Bér. 49 392 (1951) irodalmi hely szerint ez a reakció elfogadható nyeredékkel csak kellően bázikus — elektronküldő szubsztituensekkel rendelkező — arilaminok esetén játszódik le. Az Acta Pharm. Hung. 43 152 (1973) publikáció arra utal, hogy az alkalmazott Ullmann kondenzáció körülményei között mellékreakciók is bekövetkeznek, az arilező komponens az oldószerrel reagálhat, a réztartalmú katalizátor hatására továbbá hidrolízis és dekarboxileződés következhet be. Az idézett NSZK-beli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás hozama fentiek miatt alacsony és a szintézis során mellékreakciók játszódnak le. A jelen találmány szerinti eljárás kulcslépése a (III) általános képletü 2 - cianofenil - benzimino - (2 - karbalkoxi - 5 - klór - fenil) - iminoészter termikus átrendeződése, az ún. Chapmann átrendeződés, melyet hasonló szerkezetű vegyületekre a J. Chem. Soc. 569 (1929) publikáció ismertet először. A találmány szerinti eljárás során (III) általános képletü vegyületből hő hatására kvantitatív hozammal keletkezik a (II) általános képletü N - (2 - cianofenil) - N - (benzoil) - 4 - klór - antranilsavész(er, melyet hidrolizálva az (I) általános képletü N - (2 - karboxifenil) - 4 - klór - antranilsav keletkezik. A (III) általános képletü kiindulási vegyület könnyen hozzáférhető anyagokból, 4 - klór - szalicilsavészlerből és a 154.230 sz, magyar szabadalmi leírásban ismertetett 2 - cianofenil - benzimino - kloridból állítható ejő. A (II) és (Ili) általános képletü intermedierek új vegyületek, azokat a szakirodalomban még nem Írták le. A találmány szerint az (I) képletü N - (2 - karboxifenil) - 4 - klór - antranilsav előállítására úgy járunk el, hogy az új, (III) általános képletü N - (2- cianofenil) - benzimino - (2 - alkoxi - karbonil - 5 - klór) - fenil - észtert - ahol a képletben R jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport - hőkezeljük, a keletkezett új (II) általános képletü — ahol a képletben R jelentése a fenti -- N - (2 - cianofenil- N - benzoil) - 4 - klór - antranilsav - alkilésztert hidrolizáljuk. Eljárásunk előnye, hogy az új (II) és (III) általános képletü vegyüleleken keresztül magas hozammal, mellékreakciók nélkül jól reprodukálhatóan, könnyen hozzáférhető vegyületekből állítható elő az (I) képletü N - (2 - karboxifenil) - 4 - klór - antranilsav. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon mutatjuk be. 1. példa N - (2 - cianofenil) - benzimino - (2 - metoxi - karbonil - 5 - klór)fenil - észter előállítása Melegítés közben feloldunk 2,7 g (0.05 mól) nálriummetilátot 25 ml vízmentes metanolban, majd 11,2 g (0,06 mól) 4 - klór - szalicilsav - metilészler 20 ml vízmentes metanolban készült oldatát öntjük hozzá. Néhány perc múlva hozzáadunk 9,6 g (0,04 mól) 2 - cianofenil - benzimino - kloridol és az elegyet 8 órán át refluxoltaljuk. A keletkezett nátrium-kloridot kiszűrjük és 5 ml metanollal átmossuk. A mosófolyadékot és a szürletel egyesítjük és 24 órán át 0 °C-on tároljuk. A keletkezett kristályokat szüljük, 2x10 ml jéghideg metanollal mossuk, szárítjuk. Termék súlya: 12,5 g. Hozam: 80%. Op.: 95-99 °C. Analízis: C22Hl5N2CI03 Ms.: 390,84; Elméleti : C = 67.61 %. H = 3,87 %, N = 7,17 %, Cl = 9,07 % Talált: C = 67.98 %, H = 4,27 %, N —7,00 %, Cl = 8,99 %. Infravörösszínkép (KBr): 2220, 1725, 1680, 1600, 1270, 1095, 1075. 'H-NMR spektrum (CDC13): 3,70 (3 H, s, -CH3) 7,1 (12 H, m aromás-H). 2. példa N - (2 - cianofenil) - N(benzoil) - 4 - klór - antranilsav - metilészter előállítása Az előzőekben kapott 10,0 g nyers N - (2 - cianofenil) - benzimino - (2 - metoxi - karbonil - 5 - klór) - fenil - észtert egy órán keresztül 220-225 °C-on tartjuk. Az ömledéket ezután 30 ml metanolba öntjük, közben keverjük és hűljük. Az oldatot 3 órán át 0 "C-on tartjuk, a keletkezett kristályokat szűrjük, kevés hideg metanollal mossuk, szárítjuk. Termék súlya: 8,5 g. Hozam: 85 %. Op.: £27_I33°Q Analízis: C,2H,5N2C103. Ms.: 390,84. Elméleti: ‘ C = 67,61 %, H = 3,87 %, N = 7,17 %, Cl = 9,07 %, Talált: C = 68,ll %, H = 4,4I %, N = 7,01 %, 0 = 8,86 %. Infravörösszínkép (KBr): 2220, 1730, 1675, 1595, 1320, 1280, 1100. 'H-NMR spektrum (CDCI3): 3,70 (3 H, s, -CII3) 7,3 (12 H, m, aromás-H). 3. példa N - (2 - karboxifenil) - 4 - klór - antranilsav előállítása Az előzőekben kapott nyers N - (2 - cianofenil) - N(benzoil - 4 - klór - antranilsav - metilészterből bemérünk 3,9 g-ot (0,1 mól) és 16 g nátriumhidro-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
