184462. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dihidro-piridazinok előállítására

1

A találmány egy másik változata szerint az I általános képletű új vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy IV általános képletű acilaminovegyületet - ebben a Képletben R* és R2 a fenti jelentésű — hidrazinnal ciklizálunk.

Az előnyösen hidrát alakjában alkalmazott hidrazinnal végrehajtott gyűrűzárásí reakciót előnyösen a reakciókörülmények között iners oldószerben, különösen kevés szénatomos alkoholban, így metanolban, etanolban vagy propanolban; ciklusos alifás éterben, így tetrahidrofuránban vagy dioxánban; ciklusos alifás éterben, így tetrahidrofuránban vagy diocánbanjdialkil-formamidban, így dimetil-formamidban, 60 C és 150 DC közötti, előnyösen 80 “C és 120 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Rendszerint egy mól IV általános képletű vegyületre 1—1,2 mól hidrazint vagy hidrazinhidrátot alkalmazunk.

A IV általános képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy egy V általános képletű aminosavat — ebben a képletben R1 az I általános képletre megadott jelentésű — egy III általános képletű acilezőszerrel — ebben a képletben R2 és Y a fenti jelentésüek — a fent már megadott körülmények között acilezünk.

Azokat a IV általános képletű vegyületeket, amelyek a képletben R1 hidrogénatomot jelent és R2 a megfelelő fenti jelentésű, úgy is előállíthatjuk, hogy egy VI általános képletű anilidet — ebben a képletben R*, ha R1 hidrogénatomot jelent, a fenti jelentésű - a Friedel-Crafts féle acilezés körülményei között alumíniumklorid jelenlétében borostyánkő savanhidriddel reagálta tunk.

Ezt á Friedel-Crafts féle acilezést oldószerben, például széndiszulfidban, 0 VC és 60 “C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. De dimetil-formamid/alilmíníumklorid olvadékban, 50 ”C és 120 °C előnyösen 60 °C és 90 °C közötti hőmérsékleten is dolgozhatunk. Ilyenkor célszerűen 1 mól borostyánkősavanhidridet, illetve 1 mól VI általános képletű anilidet, 10 mól alumínium kloridot és 2,5 mól dimetil-formamidot alkalmazunk.

Továbbá azokat a IV általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1 metilcsoportot és R2 a fent R -re megadott jelentésű alkilcsoportot képvisel, úgy állíthatjuk elő, hogy egy olyan VI általános képletű anilidet - ebben a képletben R2 abban az esetben, ha R1 alkilcsoportot jelent, a fenti jelentésű - a Friedel-Crafts reakció körülményei között alumíniumklorid jelenlétében citrakonsavanhidriddel reagáltatunk, és a kapott VII általános képletű 3-(p-acilamino-benzoil)-krotonsavat cinkkel jégecetben reagáltatjuk. Erre a célra például olyan körülmények között dolgozhatunk, mint ami a 21.50.436 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban a VIII általános képletű 3-(p-alkanoil-amino-benzoil)-vajsavnak egy IX általános képletű ani,;dből való előállítására van leírva.

Azokat az I általános képletű dihidropiridazinonokat, amelyek képletében R1 halogénatommal szubsztituált cikloalkil-csoportot jelent, előnyösen egy II általános képletű vegyületneíc egy III általános képletű acilezőszerrel való reagáltatásával vagy egy IV általános képletű vegyületnek hidrazinnal való ciklizálásával állítjuk elő.

A kiindulási vegyületekként használt II általános képletű és V általános képletű vegyületek ismertek, vagy például a 16.70.158 számú és a 21.50.436 számú német szövetségi köztársaságbeli nyllvánosságrahozatali iratban vagy a 3.824.271 számú és a 3.888.901

2

számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetett körülmények között állíthatók elő.

Az említett eljárások szerint előállítható találmány szerinti vegyületek például a következők: 6-(pTüklopropil -karbonilamino -fenü) 4,5-dihidro-3- -(2H)-piridazinon;

6-(p-Ciklopropil-karbanilamino -fenil)- 4, 5-dihidro-5- -metil-3(2H)-píridazinon;

4, 5-Dihidro-6- [p- (1-metil-ciklopropil-karbanoil-amino)-fenil]-3(2H)-piridazinon;

4, 5-Dihidro- 5-metil-6-fp-(l-metil-ciklopropíl-karbo-nil-amino)-fenil]-3(2H)-piridazinon;

cisz- és transz-4,5-Dihidro-6-[p-(2-metil-ciklopropil-karbonil-amino)-fenil]-3(2H)-piridazinon;

cisz- és transz4,5-Dihidro-5-metil-6-[p-{2-metil-ciklopropil-karbonil-amino)-fen il]-3(2H)-piridazinon ;

4.5- Dihidro-6-[p-(2,2-dimetil -ciklopropil - karbonil-amino)-fenil]-3(2H)-piridazinon;

4, 5-Dihidro-6-[p-(2, 2-dimetil-ciklopropil-karbonil-amino)-fenil] -5 -me til-3(2H)-piridazinon;

cisz- és transz-4,5-Dihidro-5-metil-6-[p-{2,2,3)-trimetil - ciklopropil- karbonil -amino)-fenil]-3(2H)-piridazinon;

6-[p- (1-Klór-ciklopropil - karbonil-amino)-fenil]-4, 5- -dihidro-3( 2H)-piridazinon ;

6-[p-(l -Klór-ciklopropil-karbonil -amino)-fenil]4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinon;

cisz- és transz-6-[p-(2-Bróm-ciklopropil-karbonil-amino)-fenil]4,5-dihidro-3(2H)-píridazinon:

cisz- és transz •6-[p-(2-Bróm--ciklopropil-karbonil-aml-no)-fenilJ4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinon;

6-[p-(2, 2-Diklór-ciklopropil-karbonij- amino)-fenil]4,

5- dihidro-3(2H)-piridazinon;

6- [p-(2, 2-Diklór-ciklopropil-karbonil -amino)-fenil]4,

5- dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinon;

6- [p-(2,2-Dibróm-ciklopropil - amino)-fenil]4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinon;

6-[p-(2, 2-Diklór-l-metil-ciklopropil-karbonil-amino)-fenil]4 ß -dihidro -3(2 H>piridazinon ;

6-[p-(2, 2-Diklór-l-metU-ciklopropil-karbonil-amino)-fenil]4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinon; 6-[p-Ciklobutil-karbonil-amino-fenil) 4, 5-dihidro-3(2H)-piridazinon;

6-(p-Cildobutil-karbonil amino- fenil)4, 5-dlhidro-5- -metil-3(2H)-piridazinon;

4, 5-Dihidro-5-metil-6-[p- (1 -metil-ciklobutil-karbonil-amino)-fenil]-3(2H)-piridazinon;

cisz- és transz4,5-DUiidro-5-metil-6-[p-(2-metil-ciklobutil-karbonil-amino)-fenil]-3(2H)-piridazinon;

cisz- és transz4,5-Dihidro-5-metil-6-[p-(3-metil-cik]obutil-karbonil-amino)-fenil]-3(2H)-piridazinon;

6-[p-(l-KIór-ciklobutil-karbonil- amino)-fenil]4, 5-dihidro-3(2H)-piridazinon;

6-[p- (1-Klór-ciklobutil - karbonil-amino)-fenl]]4,5-dlhidro-5-metil-3(2H)-piridazinon;

cisz- és transz-6-[p-(2-Klór-ciklobutü-karbonil-amino>-feniI]4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-pirídazinon;

cisz- és transz-6-[p-(3-Klór-ciklobutil-karbonll-amino)-fenil]4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon;

cisz- és transz-6-[p-(3-Klór-ciklobutil-karbonil-amino)--fenil]4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinon;

6- [p-(l -Bróm-ciklobutil-karbonil-amino)-fenll J4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinon;

4.5- EMhidro-5-metil-6-[p- (2, 2,3,3-tetrafluor-ciklobutil-karbonil-amino)-fenü]-3(2H)-piridazinon;

6-[p-(l- Bróm-3, 3-dimetil-ciklobutil-karbonil-amino> -fenilj4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazlnon;

184.462

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

3