184462. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dihidro-piridazinok előállítására
1 184.462 2 6-(p- Ciklopentil-karbonil- amino-feniI)4, 5-dihidro-5- -metil-3(2H)-piridazinon; 4,5-Dihidro-5-metil-6-[p-(l-metil-ciklopentil-karbonil-amino)-fenil]-3(2H)-piridazinon; 6-[p-(l-K1ór- ciklopentíl-karbonil-amino)-fenil]4, 5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinon; 6-[p-(3. 4-Diklór-ciklopentil-karbonil-amino)-fenil]4, 5- dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinon; 6- (p Oiklohexil- karbonil-amino-fenil)- 4, 5-dihidro-5- -metil-3(2H)-piridazinon; 6-[p-(1-Klór- ciklohexil-karbonil-amino)-fenil]4, 5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinon. Felhívjuk a figyelmet arra, hogy azokban az I általános képletű vegyületekben, amelyek képletében R' hidrogénalomtól eltérő jelentésű, az 5-helyzetben aszimmetrikus szénatom van, és ezek a vegyületek racemátként keletkeznek. A találmány az enantiomerekre is vonatkozik. Ha ezek elválasztása kívánatos, ezt előnyösen a II általános képletű vegyületnek ismert módszerekkel, például optikailag aktív savak, például dibenzoilborkősav vagy kámfor- 10-szulfonsav alkalmazásával, diasztereoizomer sókká való alakításával érhetjük el. Továbbá ha az I általános képletű vegyületek képletében R2 bizonyos csoportot, például 2-metil-ciklopropilcsoportot jelent, úgy geometriai cisz-transz-izoméria esetével állunk szemben. A találmány a mindenkori cisz- és transz-izomerekre, valamint ezek keverékeire is vonatkozik. A tiszta cisz- vagy transz-vegyületeket úgy nyerhetjük ki, hogy tiszta izomer kiindulási vegyületeket alkalmazunk, vagy adott esetben kristályosítással választjuk szét az izomereket. Az I általános képletű dihídropiridazinonok trombocita-aggregálódást gátló és vérnyomást csökkentő hatásukkal tűnnek ki. Ezért magas vérnyomást csökkentő szerekként és a trombo-embóliás megbetegedések megelőzésére és kezelésére használhatók. Az előnyös trombocita-aggregálódást gátló hatást úgy állapítottuk meg, hogy acetilszalicilsawal összehasonlítva vizsgáltuk az emberi trombocitáknak például kollagén által előidézett aggregálódását. A vérnyomáscsökkentő hatás kimutatására például metánnal narkotizált patkányokat alkalmaztunk, összehasonlítási anyagokként például dihidralazint használhatunk. A farmakodinamikus tulajdonságok vizsgálatára a következő módszereket alkalmaztuk: 1. Patkány-trombociták kollagénnel előidézett aggregálódásának gátlása A vizsgálandó vegyületeket 200-250 g testsúlyú hím Sprague-Dawley fajú patkányok 10-15 tagból álló csoportjaiba perorálisan adtuk be. A beadás után egy órával az éterrel narkotizált állatokból vért vettünk, és a vért 10 percig 4 °C-on 300 g-vel centrifugálva, trombocita-dus plazmát kaptunk. A trombocitaaggregálódást magnéziumklorid hozzáadása (végkoncentráció 100 mm21/liter) és Stago kollagén hozzáadása (végkoncentráció 0,02 mg/ml) után Born féle aggregometer MK 3 készülékben fotometriásan mértük Az aggregálódás mértékéül a másodpercenkénti maximális extinkciováltozást vettük alapul. ED 33%-ként azt az adagot határoztuk meg, amely a kollagénnel előidézett trombocita-aggregálódás 33%-os gátlását idézi elő. ____ 2. Vérnyomáscsökkentő hatás spontán magas vérnyomású patkányokban A vizsgálandó vegyületeket 270-360 g testsúlyú, spontán magas vémyomású hím Okamoto-fajú patkányok 4-8 tagból álló csoportjaiba perorálisan adtuk be. A szisztolés vérnyomást közvetlenül a beadás előtt és a beadás után 2 órával vérvétel nélkül a patkányfarkon píezokristály-felvétclek segítségével állapítottuk meg. ED 20%-ként azt az adagot határoztuk meg, amely a kezeletlen patkányokkal összehasonlítva, a szisztolés vérnyomást 20%-kal csökkenti. A kapott eredményeket az 1. táblázatban foglaltuk össze. A táblázat adatainak magyarázatára a következőket közöljük : összehasonlítási anyagként az 1-gyel jelölt viszonylagos hatékonyságú ismert gyógyszereket, az acetilszalicilsavat (ÁSS) és a dihidralazint alkalmaztuk. Ezenkívül a találmány szerinti vegyületeket egy hasonló szerkezetű, ismert olyan vegyülettel, a 6-[p-(2-klór-propionil-amino)-fenil]4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinonnal (Vj vegyület), amely már eddig igen hatásosnak bizonyult, szintén összehasonlítottuk. A talált számadatok azt mutatják, hogy a táblázatban feltüntetett találmány szerinti vegyületek a forgalomban levő vegyöletekkel összehasonlítva, a vizsgált hatásoknak legalább egyikénél lényegesen kedvezőbb eredményeket mutatnak. 1. Táblázat Vegyület, Trombocita-aggregálódást Vérnyomáscsökkentő példa sorszáma gátló hatás . ED 33% v.h hatás ED 20% u* v.h. 1,2 0,357 652,66 1,79 3,83 3 0,240 970,83 0,155 44,19 14 16,9 13,79 0,681 10,06 15 2,00 116,5 0,168 40,77 16 >10,0 <23,30 2,67 2,57 Vr 0,82 284,15 1,16 5,91 ÁSS 233 1,00 — — Dihidra— — 6,85 1,00 lazin ó-viszonylagos hatékonyság A fentiek szerint azok a terápiás szerek vagy készítmények, is a találmány tárgyát képezik, amelyek a szokásos farmakológiai vivőanyagokon és hígítószereken kívül hatóanyagként I általános képletű vegyületet tartalmaznak. A terápiás szereket vagy készítményeket a szokásos vivőanyagokkal vagy hígítószerekkel és a kívánt alkalmazásnak megfelelő szokásosan alkalmazott gyógyszerészi segédanyagokkal ismert módon állítjuk elő adagolási alakká. Emberek számára 1-100 mg-os, előnyösen 5-50 mg-os adagmennyiségek, előnyösen perorálisan alkalmazva vehetők figyelembe. Perorális adagolásra alkalmas készítmények például a tabletták, filmtabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, porok, oldatok, szuszpenziók vagy a késleltetett hatású készítmények. A találmány szerinti vegyületeket a gyakorlati alkalmazás céljára a gyógyszerészi gyakorlatban szokásos vivőanyagokkal dolgozzuk fel. Alkalmas tablettákat például úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot ismert segédanyagokkal, például iners hlgítószerekkel, például dextrózzal, cukorral, szorbittal, polivinilpirrolidonnal, manittal, kalciumkarbo5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
