184434. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 2 és 6-helyzetben eltérő szubsztituenseket tartalmazó 1,4-dihidro-piridin-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 184-434 2-é>} * ^ ■' A találmány szerint előállítható hatóanyagok ismert módon szokásos készítményekké alakíthatók. Ilyenek a tabletták, kapszulák, drazsék, pirulák, granulátumok, aeroszolos készítmények, szirupok, emulziók, szuszpenziók és oldatok. A készítmények előállítása alkalmas inert, nemtoxikus farmakológiailag elfogadható hordozóanyagok vagy oldszerek segítségével történik. A gyógyászati hatással rendelkező vegyidet mintegy 0,5—90 súly% koncentrációban van jelen a teljes készítmény súlyára számítva. Ez az a mennyiség, amely lehetővé teszi, hogy az alkalmazott dózis a megfelelő dózishatárok között mozoghasson. A készítmények előállíthatók például úgy, hogy a atóanyagokat oldószerekkel és/vagy hordozóanya^ifc^dott esetben emulgeálószerekkel és/vagy . el, ahpl például, ha vi: : segédoldószerként iStt esetben szerves oldószereket is alkalmazhatunk. A segédanyagok közül a következőket említjük meg: víz, nem-toxikus szerves oldószerek, így például paraffinok, például kőolaj frakciók, növényi olajok, például kókuszdió-(szezám-olaj), alkoholok, például etil-alkohol, glicerin, szilárd hordozóanyagok, így például természetes kőlisztek, például kaolin, agyagok, talkum, kréta, szintetikus kőlisztek, például nagydiszperzitású kovasav, szilikátok, cukor, például nyers-, tej vagy szőlőcukor, emulgeálószerek, például poli(oxi-etilén)-zsírsav-észterek, poli(oxi-etilén)-zsíralkohol-éterek, alkil-szulfonátok, aril-szulfonátok, diszpergálószerek, például lignin, szulfitszennylúgok, metil-cellulóz, keményítők és poli(vinil-pirrolidon) és síkosítószerek, például magnézium-sztearát, talkum, sztearinsav és nátrium-laurií-szulfát. Az adagolás szokásos módon, előnyösen orálisan vagy parenterálisan, különösen perliguálisan vagy intravénásán történik. Orális adagolás esetén a tabletták természetszerűen az említett adalékanyagok mellett egyéb anyagokat, így nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot és dikalcium-foszfátot is tartalmazhatnak, különböző kiegészítő anyagok, így keményítők, előnyösen burgonya keményítő, zselatin és hasonló anyagok kíséretében. Tartalmaznak még síkosítósze, így magnézium-sztearátot, nátrium-lauril-szul- A vizes szuszpenziók és/vagy elirnazásca^záüt^k, a fent ^különböző ízjavító vagy is tartalmazhatnak. parenterális adagolásra szánt oldatok a hatóanyagot alkalmas folyékony vivőanyagok kíséretében tartalmazzák. Intravénás adagolásnál általában előnyösnek mutatkozott napi 0,001—10 mg/testsúly kg, előnyösen mintegy 0,05—5 mg/testsúly kg hatóanyag alkalmazása, míg orális adagolásnál a dózis mintegy 0,05—20 mg/testsúly kg, előnyösen 0,5—5 mg/testsúly kg naponta. Ennek ellenére szükségesnek mutatkozhat a megadott mennyiségektől eltérő dózisok alkalmazása, mégpedig a testsúly, az alkalmazás módja és a kezelt betegek egyéni érzékenysége, valamint a kiszerelés módja, valamint az adagolás időpontja illetve időtartama függvényében. így egyes esetekben a megadottnál kisebb dózisokkal is kiváltható a kívánt hatás, míg bizonyos más esetekben túl kell lépni a megadott felső határt. Ha nagyobb adagokra van szükség, ajánlatos ezek elosztása egy nap teljes időtartamára. Az embergyógyászatban ugyanazok a dózis adatok és ugyanazok a megfontolások az irányadók, mint az állatgyó- 5 gyászaiban. Találmányunk további részleteit a következő példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra kívánnánk korlátozni. 1. példa l,4-dihidro-2-etil-6-metil-4-(2-nitro-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-dimetil-észter ((1) képletű vegyület) IS A) eljárás 18,7 g (75 mmól) 2’-nitro-benzilidén-acetecetsav-metilészter és 9,7 g (75 mmól) /ff-amino-/?-etil-akrilsav-metilészter 100 ml metanollal készült elegyét 14 óránt át nitrogénatmoszférában forrásig melegítjük. A reakcióelegy lehűtése után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és az olajos maradékot kevés éterrel el- 25 dörzsöljük, minek hatására a nyerstermék gyorsan megszilárdul. A terméket leszívatjuk, és metanolból átkristályosítjuk. Olvadáspont: 157 °C. Kitermelés: 16,9 g (62%) 3u 2. példa (2) képletű vegyület Az 1. példával analóg módon, 2’-nitro-benzilidén- 35 -acetecetsav-etilészter és /?-amino-/3-propil-akrilsav-etilészter etanolban végzett reagál tatásával 1,4-dihidro-2-propil-6-metil-4-(2-nitro-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-dietilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja (etanol) 110 °C. Kitermelés: az elméleti érték 48%-a. 40 3. példa (3) képletű vegyület 45 Az 1. példával analóg módon, 2’-nitro-benzilidén-acetecetsav-izopropilészter és /f-amino-jS-etil-akrilsav-izopropilészter izopropanolban végzett reagáltatásával, 1,4-dihidro-2-etil-6-metil-4-(2-nitro-fenil)-piridin- 50 -3,5-dikarbonsav-diizopropil-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja (etanol) 140 °C. 55 4. példa (4) képletű vegyület Az 1. példával analóg módon, 2’-nitro-benzilidén-acetecetsav-metilészter és /?-amino-/?-benzil-akrilsav- 00 -metilészter metanolban végzett reagáltatásával 1,4- -dihidro-2-benzil-6-metil-4-(2-nitro-fenil)-piridin-3,5- -dikarbonsav-dimetilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja (metanol) 130 °C. Kitermelés: az elméleti érték 21%-a. P3 4
