184434. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 2 és 6-helyzetben eltérő szubsztituenseket tartalmazó 1,4-dihidro-piridin-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 184434 2 R! és R6 csoportok az exociklusos nitrogénatommal előnyösen 5—7-tagú heterociklusos gyűrűt alkothatnak. A kiindulási anyagként használt (X) általános képletű 2-dialkil-amino-3,4-dihidro-piridinek az irodalomból ismert vegyületek vagy az irodalomból ismert eljárásokkal állíthatók elő (lásd például: Mayer, F. Bossert és H. Horstmann, Liebigs Ann. Chem. 189/1977). Példaképpen a következő vegyületeket említjük meg: 2-dimetil-amino-3,4-dihidro-6-metil-4-(3’ -klór-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-dimetilészter, 2-dimetil-amino-3,4-dihidro-6-etil-4-(2’ -klór-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-dietilészter, 2-dimetil-amino-3,4-dihidro-6-propil-4-(2’-metoxi-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-dietilészter, 2-dimetil-amino-3,4-dihidro-6-izopropil-4-(2’-metil-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-dietilészter, 2-(l-pirrolidinilj-3,5-dihidro-6-metil-4-(2’-trifluor-metil-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-dietilészter, 2-(l-pirrolidinil)-2,4-dihidro-6-etil-4-(2’-trifluor-metil-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-dietilészter, 2-( 1 -piperidinil)-3,4-dihidro-6-metil-4-(2 ’ -trifluor-metil-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-dietilészter, 2-( 1 -piperidinil)-3,4-dihidro-6-metil-4-(2 ’ -klór-f enil)-piridin-3,5-dikarbonsav-dietilészter, Nemesfém-katalizátorként elsősorban platinát vagy platina-oxidot használunk, oldószerként pedig előnyösen jégecet jöhet számításba. A reakcióhőmérséklet tág határok között változhat. Általában 10 °C és 100 °C között, előnyösen azonban szobahőmérsékleten dolgozunk. A reagáltatás történhet normál vagy megemelt nyomáson, különösen előnyösen azonban kis túlnyomást alkalmazunk. A kivitelezés úgy történik, hogy a kiindulási anyagként használt (X) általános képletű 3,4-dihidro-piridin-származékok alkalmas nemesfém-katalizátor jelenlétében, jégecetben ekvimoláris mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezzük. Megjegyezzük, hogy az (I) általános képletű vegyületek más eljárásokkal is előállíthatók. A kiindulási anyagoktól függően a kapott vegyületek sztereoizomer formákban létezhetnek, amelyek mint kép és tükörkép (enantiomerek) vagy nem mint kép és tükörkép (diasztereomerek) viszonyulnak egymáshoz. A találmány kiterjed az antipodok, a racemvegyületek és a diasztereomer elegyek előállítására is. A racemátok éppúgy mint a diasztereomerek ismert módon sztereoizomeriai szempontból egységes komponenseikre bonthatók (lásd például: E L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, Mc-Graw Hill, 1962). Az új vegyületek széles és sokoldalú farmakológiai hatásspektrummal rendelkeznek. Állatkísérletek során a következő főbb hatásokat sikerült igazolni: 1. A vegyületek parenterálisan, orálisan és perlingualisan alkalmazva jelentős és hosszantartó koronáriás értágító hatást mutatnak. Ezt a koronáriás erekre gyakorolt hatást egyidejű nitritszerű szívkönnyítő hatás erősíti. A vegyületek befolyásolják illetve megváltoztatják az anyagcserét, közelebbről energia megtakarításhoz vezetnek. 2. A szíven belül az ingerrendszer ingerelhetősége lecsökkenthető e vegyületek segítségével, úgy, hogy terápiás dózisban igazolható antifibrilláris hatás lép fel. 3. A vegyületek hatására erősen csökken az erek simaizom szövetének tónussága. Ez az ér-spazmolitikus hatás a teljes érrendszerben jelentkezhet vagy lokalizálódhat többé-kevésbé izolált érterületekre (így például a központi idegrendszerre). A vegyületek ezért elsősorban agyigyógyszerekként alkalmazhatók. 4. A vegyületek csökkentik a normál és magas vérnyomású állatok hipertóniáját, és ennélfogva vérnyomáscsökkentő szerként alkalmazhatók. 5. A vegyületek erős izom-spazmolitikus hatással rendelkeznek. Ez a hatás elsősorban a gyomor, béltraktus, urogenitális traktus és a légzőszervi rendszer simaizomzatában jelentkezik. Fenti tulajdonságaiknál fogva, a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek különösen akut és krónikus iskémiás szívbetegségek megelőzésére és kezelésére használhatók, a legtágabb értelemben, ezen kívül alkalmasak a magas vérnyomás és az agyi és perifériás véráramlási zavarok kezelésére. A találmány szerinti vegyületek hatását az alábbi példákkal szemléltetjük: Értágító hatás vizsgálata narkotizáit nyulakon PéUa száma Dózis mg/kg i. v. Vénakapacitás Vérnyomás 3. 0,1 t>60% 4 >30% 9. 0,01 t 30—60% i> 30% 11. 0,3 Î 30—60% i>30% 15. 0,1 í>60% 1>30% 18. 0,1 t 30—60% 4>30% 20. 0,01 Î 30—60% 4 >30% Magas vérnyomást csökkentő hatás vizsgálata magas vérnyomással rendelkező patkányokon A táblázatban a 15 Hgmm vérnyomás csökkentéséhez (három állatnál mért középérték) szükséges határdózis értékét tüntetjük fel. Példa száma Dózis mg/kg p. o. Hatás 1. 1,0 4 2. 10,0 4 4. 10,0 4 5. 3,1 4 6. 31,5 4 7. 3,1 4 8. 10,0 4 9. 31,5 4 11. 10,0 4 12. 3,1 4 13. 31,5 4 15. 0,003 4 16. 10,0 4 18. 10,0 4 20. 31,5 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
