184434. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 2 és 6-helyzetben eltérő szubsztituenseket tartalmazó 1,4-dihidro-piridin-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 184434 ? A találmány tárgya eljárás a 2- és 6-helyzetben eltérő szubsztituenseket tartalmazó, új 1,4-dihidro-pir;din-származékok előállítására. Az így előállított í j vegyületek gyógy hatással, közelebbről elsősorban a vérkeringést befolyásoló hatással rendelkeznek, ezért a találmány kiterjed az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is. Ismert, hogy az l,4-dihidro-2,6-dimetiI-4-fenil-pir - din-3,5-dikarbonsav-dietilészter előállítható benzildén-acetecetsav-etilészter és /?-amino-krotonsav-eti‘észter vagy acetecetsav-etilészter és ammónia reagá;tatásával [E. Knoevenagel, Bér. dtsch. chem. Ges. 31, 743 (1898)]. Ismert továbbá, hogy bizonyos 1,4-dihidro-piridirszármazékok érdekes farmakológiai hatásokat mutatnak [F. Bossert, W, Vater, Naturwissenchaften 58, 598 (1971)]. Ezen kívül ismertek a 3- és 5-helyzet be t különböző észtercsoportokkal helyettesített dihidrcpiridinek (2 117 571 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat). Mind ez idáig nem kerültek azonban leírásra olyan 1,4-dihidro-piridín-származékok, amelyek a 3- és 5-helyzetben azonos észtercsoportokat és a 2- és 6-helyzetben eltérő szubsztituenseket hordoznak. A találmány tárgya eljárás új (I) általános képlet,í 1.4- dihidro-piridin-származékok előállítására, amelyek a 2- és 6-helyzetben eltérő szubsztituensekkel vannak helyettesítve. Az (I) általános képletben R jelentése adott esetben halogénatommal, nitro , metoxi- vagy ciano- illetve trifluormetil-csoporttal helyettesített fenilcsoport, R1 jelentése 1—5 szénatomos alkilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkoxicsoport, fenilcsoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoport, R4 jelentése 2—5 szénatomos alkilcsoport, 5—7 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoport, vala mint hidrogénatom. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű 1,4-dihidro-piridin-származékokat — ahol R, R1, és R4 a fenti jelentésű — úgy állíthatjuk elő, hogy a) egy (II) általános képletű ilidén-/?-keto-észtert — ahol R és R1 a tárgyi körben megadott jelentésű — egy (III) általános képletű enamino-karbonsav-észterrei reagáltatunk, ahol R1 és R4 a tárgyi körben megadott jelentésű, adott esetben inert szerves oldószer jelenlétében, vagy b) egy (X) általános képletű piridin-származékot, ahol R és R1 jelentése a tárgyi körben megadott, továbbá R5 és R6 jelentése 1—4 szénatomos alkilcso port, amelyek adott esetben az exociklusos nitrogén atommal együtt egy heterociklusos gyűrűt alkotnak, nemesfém katalizátor jelenlétében katalitikusán hid rogénezünk. A találmány szerinti eljárások szerint előállítható 1.4- dihidro-piridin-származékok értékes farmakoló giai hatást mutatnak. A vérkeringést befolyásoló ha tásuknál fogva antihipertenziós szerekként, értágító ként, az agyra ható szerekként illetve a coronáriáv áramlást befolyásoló szerekként használhatók. E tu lajdonságaiknál fogva gazdagítják a felsorolt területeken felhasználható gyógyszerek körét. A felhasznált kiindulási anyagok típusától függőer a találmány szerinti szintézis az a)—b) reakcióvázla tokkal szemléltethető, ahol példaképpen 1,4-dihidro-2-etil-6-metil-4-(3’-nitro-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-dietilésztert és l,4-dihidro-2-metil-4-(3’-trifluormetil-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsa v-dietilésztert választunk reagensként. aj eljárás Az a) eljárás szerint (II) általános képletű ilidén-/?-ketoésztereket (III) általános képletű enamino-karbonsav-észterekkel reagáltatunk. A (II) általános képletben R és R1 jelentése a fentiekben megadottal azonos. A kiindulási anyagként használt (II) általános képletű ilidén-/ff-ketoészterek az irodalomból ismert vegyületek vagy irodalomból ismert eljárásokkal előállíthatók. (Lásd például G. Jones „The Knoevenagel Condensation” in Org. Reactions, XV, 204 ff (1967)). A (III) általános képletben R1 és R4 jelentése a fentiekben megadottal azonos. A kiindulási anyagként használt (III) általános képletű enamino-karbonsav-észterek az irodalomból ismertek vagy az irodalomból ismert módszerekkel előállíthatók. (Lásd A. C. Cope. J. Amer. Chem. Soc. 67, 1017 (1945)). Hígítószerként bármely inert szerves oldószer szóbajöhet. Ide tartoznak előnyösen az alkoholok, így etanol, metanol, izopropanol; éterek, például dioxán, dietil-éter, tetrahidrofurán, glikol-monometil-éter, glikol-dimetil-éter vagy a jégecet, dimetil-formamid, dimetilszulfoxid, acetonitril, piridin és hexametilf oszforsav-triamid. A reakció hőmérséklete széles tartományon belül változtatható. Általában 20 °C és 150 °C, előnyösen 20 °C és 100 °C között, különösen a mindenkori oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten dolgozunk. A reagáltatás normál nyomáson, de megemelt nyomáson is történhet. Általában normál nyomáson dolgozunk. A találmány szerinti eljárásban egy mól (II) általános képletű ilidén-/í-ketoésztert egy mól (III) általános képletű enamino-karbonsav-észterrei reagáltatunk, alkalmas oldószerben. A végtermék izolálása és tisztítása úgy történik, hogy az oldószert vákuumban desztilláljuk, és az adott esetben csak jeges hűtés hatására kikristályosodó maradékot alkalmas oldószerből átkristályosítjuk. b) eljárás Abban az esetben, a az (I) általános képletben az R és R1 helyettesítők a hidrogénezés feltételei között változást nem szenvedő funkcionális csoportot jelentenek, míg R3 és R4 jelentése hidrogénatom, a találmány szerinti, (XI) általános képletű 1,4-dihidro-piridinek a (X) általános képletű 2-dialkil-amino-3,4-dihidropiridinek savas közegben és nemesfém katalizátor jelenlétében végrehajtott katalitikus hidrogénezésével is előállíthatók. A (X) és (XI) általános képletekben R, R1 és R4 a fenti korlátozással előnyösen az a) eljárásban előnyösként megnevezett jelentéseket veheti fel. A (X) általános képletben R5 és R6 lehet azonos vagy különböző, és jelentése előnyösen 1—4 szénatomos, különösen 1 vagy 2 szénatomos alkilcsoport, ahol az 5 10 15 20 25 50 55 40 45 50 55 50 65 2
