184390. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[(4-hidroxi-5-pirimidinil)-ureido]-(2,3-dihidro-2-imino-4-tiazolil)-acetamido-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
1 184 390 2 Példa száma R 14 -NHCH,- ^ - SO, NHj D I 15. példa 7ß-\D. L-n-f(2-p-Amino-szulfonil-anilino-4-hidroxi-5-pirimidinil)-ureido]-(2,3-dihidro-2-imino-4-tiazolil)-acetamido}-3-[(l-metil-tetrazol-5-il)-tiometil]-cef-3-em-4- karbonsav-nátriumsó a) D,L-a-Amino-[2,3-dihidro-2- (klór-acetil)-imino-4-tiazolil]-ecetsav-trifluoracetát 12,4 g (0,03 mól) D,L-a-[(4-metoxi-fenil)-metoxi-karbonil]-amino-[2,3-dihidro-2-(klór-acetil)-imino-4-tiazolil]-ecetsavat (előállítását lásd a 2 924 296 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban) 20 ml metilén-kloridban jéggel hűtve 15 percig 20 ml trifluor-ecetsawal és 10 ml anizollal keverjük. A reakciókeveréket ezután vákuumban bepároljuk, és a száraz maradékot dietil-éterrel digeráljuk. b) D,L-a- (2-p-Amino-szulfonil-anilino-4-hidroxi-5-pirimidinil)-ureido-[2,3-dihidro-2-(klór-acetil)-imino-4-tiazol]-ecetsav Az a) szakasz szerint előállított vegyület 1,8 g-ját (0,005 mól) n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 50 ml tetrahidrofurán és 20 ml víz elegyében feloldjuk, és jéggel való hűtés közben hozzácsepegtetjük 1,4 g (0,005 mól) 5-amino-2-p-amino-szulfonil-anilino-4-hidroxi-pirimidinnek trimetil-szilil-dietil-aminnal és foszgénnel kapott, vízmentes tetrahidrofuránban oldott reakciótermékét. Közben a pH értékét 7,5-en tartjuk. A hozzáadás befejezése után a keverést jéggel hűtve egy óra hosszat és szobahőmérsékleten egy óra hosszat folytatjuk. A reakciókeveréket kevés vízzel hígítjuk, és a tetrahidrofuránt vákuumban ledesztilláljuk. A vizes fázist etil-acetáttal kétszer extraháljuk, majd 3,0 pH-ra megsavanyítjuk. A kivált terméket szűréssel elválasztva és szárítva, 1,87 g (67,5 %) ureidokarbonsavat kapunk. IR-Spektr. cnT1 NMR Spekti. (CDClj/DjO) jelek, ppm 1725 (sav) 1655 3,70 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,3 (m,2H), 4,65 (s,2H), 5.10 (m, 1H), 5,40 (s, 1H), 5,70 (dd, 1H), 6,6 (d, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 8.10 (s, 1H) c ) Az így kapott ureidokarbonsav 1,1 g (2 mmól) mennyi- 15 ségéhez 25 ml metilén-kloridban —20 °C-on 210 mg N- metil-morfolint és 225 mg klór-hangyasav-etilésztert adunk, 10 percig — 15°-on keverjük, majd vízmentes metilén-kloridban oldott 1,00 g 7-/?-amino-3-l(l-metiltetrazol-5-il)-tiometill-cef-3-em-4-karbonsav-difenil- 20 metilésztert adunk hozzá. A reakciókeveréket 1,5 óra hosszat —10 °C-on és 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra bepároljuk. A maradékot kovasavgéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, és 6:1 arányú ^ metilén-klorid-metanol eleggyel eluáljuk. d) Az így kapott difenil-metilészter 50 mg-ját 20 ml tetrahidrofuránban oldjuk, az oldathoz hozzáadjuk 20 mg N- metil-ditiokarbamidsav-nátriumsó 3 ml vízzel készült oldatát, és 5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A re- 30 akciókeveréket vákuumban bepároljuk, a száraz maradékot 20 ml metanollal alaposan elkeverjük, a szilárd terméket szűréssel elválasztjuk, és dietil-éterrel mossuk, majd szokásos módon trifluor-ecetsav és anizol segítségével hasítjuk, és nátriumsóvá alakítjuk. Ennek a terméknek mag- 35 mágneses rezonancia spektruma és infravörös spektruma azonos a 6. példában kapott vegyületével. Az így előállított D,L-vegyületet preparatív folyadékos kromatográfia (HPLC) segítségével 7 um fázisfordító- C8-oszlop (Lichrosorb RP8, Merck cég, Darmstadt) alkal- 40 mazásávaí D- és L-alakra választjuk szét. Az eluálásra 1000 rész víz, 50 rész metanol és 3 rész nátrium-hidrogénkarbonát keverékét használjuk. Az eluátumot 254 nm-nél (ultraibolya sugárzás) figyeljük. 45 Analóg módon állítjuk elő a következő cefalosporinokat: Példa R D IR-Spektr. NMR-Spektr. (DMSO +CD3OD) száma cm jelek, ppm 16-NH- ^ -CONHj N N 1760 3,60 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), .s a N 1645 4,3 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), CB 1605 5,45 (s, 1H), 5,65 (dd, 1H), L3 6,50 (d, 1H), 7,7 (q,4H), OH 8,30 (s, 1H) 17-NH $o2nh2 N“ N il N 1765 3,55 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 1650 4,25 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), ch3 5,40 (s, 1H), 5,60 (dd, 1H), 6,45 (d, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,75 (m, 2H), 8,34 (s, 1H) 10
