184390. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[(4-hidroxi-5-pirimidinil)-ureido]-(2,3-dihidro-2-imino-4-tiazolil)-acetamido-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására

1

184 390

2

18 példa

7a-Metoxi-7ß-[D,L-a-[3- (4-hidroxi-2- (4^-hidroxi -benzilamino)-5-pirimidinil)-ureido]- (2,3-dihidro-2-imino-4- tiazolil)-acetamido\-3-[(l-metil-tetrazol-5-il)-tiometiljcef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó 5

A 11. példa cefalosporinja difenil-etilészterének 1,8 g (0,002 mól) mennyiségét 70 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldjuk, —70 °C-on 500 mg litium-metoxid 20 ml vízmentes metanollal készült oldatát adjuk hozzá, és ezen a hőmérsékleten 3 percig keverjük. Ezután —70 °-on 300 j o mg terc-butil-hipokloritot adunk hozzá, 45 percig —70 °-on keverjük, majd 0,6 ml jégecetet és 150 mg trietil-foszfitot, majd szobahőmérsékleten 100 ml foszfát puffert (7,0 pH) adunk, és kevés tetrahidrofuránt tartalmazó metilénkloriddal háromszor extraháljuk. A szerves fázist elvá- 15 lasztjuk, szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kovasavgéllel töltött oszlopon kétszer kromatografáljuk, és az eluálásra 1:6 arányú metanolmetilén-klorid elegyet használunk. A kívánt difenilmetilészter kitermelése 260 mg (14%). 20

A savvá hasítást és a nátriumsóvá alakítást az 1. példa szerint hajtjuk végre.

Infravörös spektrum: 1765, 1670, 1155 cm"1.

Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO + CH3OD)ppm: 3,45 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,3 25 (m,2H),4,55(s,2H),5,0(s, lH),5,45(s, lH),6,50(d, 1H),

6,7 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 8,05 (s, 1H).

19. példa

7a-Metoxi-7ß- [D,L-a-[3- (4-hidroxi-2-(4^-hidroxiciklohexil-amino)-5-pirimidinil)-ureido](2,3-dihidro-2-amino-4-tiazplil)-acetamido]-2-[(l-metiltetrazol-5'-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó 10 ml metanol és 10 ml metilén-klorid elegyében 520 mg 7/3-D,L-[2-amino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-7ametoxi-3-(l-metil-tetrazol-5-il)-tiometil-cefem-4-karbonsavat (előállítását lásd a 2 927 683 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban) szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 0,30 ml trietil-amint adunk. A kapott oldathoz 0-on hozzáadjuk a 7. példa a) szakasza szerint 230 mg amino-pirimidinből, tirmetil-szilildietil-aminból és foszgénből előállított és tetrahidrofuránban szuszpendált közbenső terméket. A reakciókeveréket 5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékhoz 20 ml vizet és 30mletil-acetátot adunk, apH-t7,0-ra állítjuk be, ésazetilicetátos réteget elválasztjuk. A vizes réteget 2 n sósavval

3,6 pH-ra megsavanyítjuk, a kivált terméket szűrőn szívatással elválasztjuk, és szokásos módon nátriumsóvá alakítjuk.

Kitermelés 330 mg. ,

Infravörös spektrum: 1765, 1660, 1610 cm'1. Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO + CH3OD) ppm: 1,4 (m, 4H), 1,8 (m, 4H), 3,3-3,6 (m, 4H),

3,45 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,3 (m, 2H), 5,05 (s, 1H), 5,40 (s, 1H), 6,40 (d, 1H), 8,10 (s, 1H).

Analóg módon állítjuk elő a 20., 21. és 22. példa szerinti 7a-metoxi-cefalosporinokat.

Példa

száma

NMR-Spektr.

D IR Spoktr. (DMSO + CDjOD)

cm jelek, ppm

20

niklopropil

N N

ll \\

1760

1650-NH (?

) S03NH*

H ~ N

21

1765

1660

Íh

3

22

OH-NH ^^-SO.NH,

II "v

1765

1660

CHj

1,25 (m, 4H), 1,90 (m, 1H)

3.45 (m, 2H + s, 3H)

3.95 (s, 3H), 4,95 (s, 1H) 5,35 (s, 1H),6,40 (d, 1H),

8.50 (s, 1H),

3.45 (s, 3H), 3,60 (m, 2H),

3.95 (s, 3H), 4,35 (m, 2H), 5,0(s, 1H), 5,45 (s, 1H),

6.50 (d, 1H), 7,7 (dd, 4H), 8,32 (s, 1H),

3,40 (.s, 3H), 3,60 (m, 2H),

3.95 (s, 3H), 4,35 (m, 2H), 5,0 (s, 1H), 5,40 (s, 1H),

6.45 (d, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,80 (m, 2H), 8,33 (s, 1H)

23. példa

7ß-{D,L-<x-[3-(2-(p-Amino-szulfonil-anilino) 4-hidroxi-5-pirimidinil)-ureido]-(2,3-dihidro-2-imino-4-tiazolil)acetamido}-3-[(2-metil-tiadiazol-5-il)-tiometil]-cef-3-em -4-karbonsav-nátrium

A 4. példa cefalosporinjának 600 mg-ját 180 mg

2-metil-5-merkapto-tiadiazollal együtt 40 ml nitrometánban 6 óra hosszat 80° on melegítjük, majd a reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, és a száraz maradékot aceton és etil-acetát keverékében feloldjuk. Jégfürdőben 60 való hűtés közben az ibolyaszíneződés megmaradásáig difenil-diazometánt adunk hozzá, majd ismét szárazra pároljuk. A maradékot kovasavgéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, és 5:1 arányú metilén-klorid-metanol eleggyel eluáljuk. Az így tisztított észtert szokásos módon savvá, és 65 a savat nátriumsóvá alakítjuk.

11