184390. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[(4-hidroxi-5-pirimidinil)-ureido]-(2,3-dihidro-2-imino-4-tiazolil)-acetamido-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
1 184 390 2 Ezt az oldatot jéggel hűtve a fentiek szerint előállított oldathoz hozzácsepegtetjük, és ezalatt a pH értékét 8,0-n tartjuk. A jégfurdőt eltávolítva a keverést szobahőmérsékleten egy óra hosszat folytatjuk. Ezután a reakciókeveréket 30 ml vízzel hígítjuk, és a tetrahidrofuránt vákuumban ledesztil- 5 láljuk. A vizes fázist etilacetáttal kétszer extraháljuk, és a vizes fázis pH-ját 2 n sósavval 3,8-ra állítjuk be. A kivált csapadékot szűrőn szívatással elválasztva és vákuumban szárítva, 2,35 g (56%) terméket kapunk. Infravörös spektrum: 3300 (széles), 1640—1650, 1530 10 (széles jel), 1155 cm'1. Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO + CD3OD) ppm: 1,35 (m, 4H), 1,9 (m, 4H), 3,55 (m, 2H), 5,15 (s, 1H), 6,5 (s, 1H), 8,1 (s, 1H). b) 7ß-\D,L-a-[3-(4-Hidroxi-2-(41hidroxi-ciklohexil-ami- 15 no)-5-pirimidinil)-ureido]-(2,3-dihidro-2-imino-4-tiazolil)-acetamido}-3-[(l-metil-tetrazol-5-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó. A 7. példa a) szakasza szerint kapott ureidokarbonsav 2,08 g (0,005 mól) mennyiségét 50 ml vízmentes dimetil- 20 formamidban oldjuk, az oldathoz hozzáadjuk 2,5 g 7-amino-3-[(l-metil-tetrazol-5-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav-difenil-metil-észter 30 ml metilén-kloriddal készült oldatát, majd jégfürdőben hűtve 1,15 g diciklohexilkarbodiimidet adunk hozzá. A reakciókeveréket jégfürdőben hűtve, éjjelen át keverjük, majd vákuumban bepároljuk, és a száraz maradékhoz keverés közben 50 ml metanolt, majd 100 ml metilénkloridot adunk. A szilárd terméket szűrőn szívatással elválasztjuk, és a kevés szennyezés eltávolítására kovasavgélen kromatografáljuk. Azeluálásra5:l arányú metilén-kloridmetanol elegyet használunk. A kapott difenil-metilésztert 10 ml trifluor-ecetsawal és 4 ml anizollal szokásos módon hasítjuk, és a maradékot etil-hexánsav-nátriumsóval dimetil-formamid-metanol elegyben nátriumsóvá alakítjuk. Kitermelés 1,90 (31%). Infravörös spektrum: 3340, 1765, 1660, 1540 cm'1. Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO + CD3OD) ppm: 1,3 (m, 4H), 1,9 (m, 4H), 3,30-3,80 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,3 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 5,4 (s, 1H), 5,65 (dd, 1H), 6,50 (d, 1H), 8,1 (s, 1H). Ezzel a módszerrel a következő I általános képletű cefelosporinok (8—14. példa) állíthatók elő. Példa száma R D IR Spektr. cm'1 NMR-Spektr. (DMSO + CD, OD) jelek, ppm 8-OCOCH3 9 -NH(OH, ),OH-OCOCH3 »I —N ,. '\ 10 —NH(CHj)3CONH2 11 -NHCH, - -OH — H A H H ' \ CH. 12-NHCH, — N \\ . A CH 3 13 -NH- -SOCH, N N. CH 3 1765 1,35 (m, 4H), 1,9 (m, 4H) 1660 2,05 (s, 3H), 3,5 (m, 4H), 4.9 (m, 2H), 5,05 (d, 1H), 5.4 (m, 1H), 5,65 (q, 1H), 6,50 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 1760 1,85 (m,2H), 2,05 (s,3H), 1650 3,3 (m, 2H), 3,5-3,7 (m, 4H), 4,85 (m, 2H), 5,0 (dd, 1H), 5,35 (s, 1H), 5,60 (dd, 1H), 6,40 (s, 1H, breit), 8,15 (s, 1H), 1765 1,80 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 1660 3,2-3,6 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,3 (q, 2H), 5,0 (d, 1H), 5,4 (s, 1H), 5,65 (dd, 1H), 6,50 (d, 1H), 8.10 (s, 1H) 1760 3,55 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,35 (m, 4H), 1650 4,95 (t, 1H), 5,30 (s, 1H), 1610 5,55 (dd, 1H), 6,40 (d, 1H), 6.7 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 8,05 (s, 1H) 1760 3,60 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 1650 4,25 (m, 2H), 4,40 (s, breit, 2H), 4,95 (dd, 1H), 5,35 (s, 1H), 5,55 (dd,lH), 6,40 (d,lH), 6.7 (m, 2H), 7,1 (d, 1H), 8.05 (s, 1H) 1765 2,80 (s, 3H), 3^5 (m, 2H), 1655 3,90 (s, 3H), 4,3 (m, 2H), 1605 5,0 (dd, 1H), 5,40 (s, 1H), 5.60 (dd, 1H), 6,45 (d, 1H), 7.60 (q,4H), 8,33 (s, 1H) 9
