184390. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[(4-hidroxi-5-pirimidinil)-ureido]-(2,3-dihidro-2-imino-4-tiazolil)-acetamido-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
1 184 390 2 etil-aminnal és 100 mg foszgénnel tetrahidrofuránban reagáltatok , majd az 1. példával analóg módon az ott alkalmazott cefelosporinszármazék 600 mg (1 mmól) mennyiségével reagáltatjuk. Az így kapott terméket az 1. példával analóg módon dolgozzuk fel. Kitermelés 305 mg sav (46%). Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO + CD3OD) ppm: 1,0 (t, 3H), 1,6 (m, 2H), 3,2 (t, 2H), 3,65 (q, 2H), 3,90(s, 3H),4,25(q,2H), 5,15(dd, lH),5,40(d, 1H), 5,65 (dd, 1H), 6,60 (s, 1H), 8,10 (s, 1H). 3. példa 7ß-\D,L-ot-[(4-Hidroxi-2-(3Lhidroxi-propil-amino)-5-pi-rimidinil)-ureido]-(2,3-dihidro-2-imino-4-tiazolil)-acetamido}-3-[(l-metil-tetrazpl-5-íl)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó 500 mg (2,7 mmól) 5-amino-4-hidroxi-2-(3Lhidroxipropil-amino)-pirimidint 3 ml trimetil-szilil-dietil-aminnal együtt 5 percig 80 °C-on melegítjük. A homogén reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékként kapott szilárd terméket 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk. Ezt az oldatot jéggel hűtve 275 mg foszgén 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzácsepegtetjük. A további reagáltatást az 1. példával analóg módon hajtjuk végre. Kitermelés 1,14 g (61%). Infravörös spektruma: 1765, 1650, 1610 cm"1. Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO + CD3OD)ppm: 1,85 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,45 (q, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,30 (q, 2H), 4,95 (dd, 1H), 5,3 (s, 1H), 5,55 (dd, 1H), 6,40 (d, 1H), 8,15 (s, 1H). 4. példa 7(3-\D,L-ct-[(2-p-Amino-szulfonil-anilino-4-hidroxi-5-pirimidinil)-ureido]-(2,3-dihidro-2-imino-4-tiazolil)-acetamido}-3-acetoxi-metil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó A 2 924 296 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat 24. és következő oldalain leírt módszer szerint 7ß-[D,L-a-amino-[2,3-dihidro-2-(kl0racetil)-imino-4-tiazolil]-acetamido\-3-acetoxi-metil-cef-3-em-4-karbonsav-trifluoracetátot állítunk elő. 1,4 g (5 mmól) 5-amino-2-p-amino-szulfonil-anilino-4- hidroxi-pirimidint a 3. példában leírt módon szililezünk, majd foszgénnel reagáltatjuk. A kapott terméket a cefalosporinszármazékkal az 1■ példa szerint reagáltatjuk, és a feldolgozás a következő módon hajtjuk végre: A vizes fázist 8,0 pH-nál etil-acetáttal kétszer extraháljuk, majd jéggel hűtve 2 n sósavval a pH-t, 3,0-ra állítjuk be. A kivált terméket szűréssel elválasztva és szárítva 2,76 g (66%) nyers (az iminocsoporton klór-acetillel véddett) cefalosporinszármazékot kapunk. Az így kapott szabad savat metanolban oldjuk, és difenildiazometán dioxánnal készült oldatát adjuk hozzá. Miután a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, a kivált csapadékot szűréssel elválasztjuk. így 2,42 g (74%) difenil-metil-észtert kapunk. Ennek a difenil-metilésztemek 1 g-ját és 200 mg tiokarbomidot 100 ml 2:1:1 arányú kloroform-metanol-dioxán elegyben 2 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A kapott oldatot vákuumban szárazra párolva és a maradékhoz vizet adva, a cím szerinti vegyület difenilmetilészterét kapjuk. Kitermelés 800 mg. Ezt a 800 g terméket 5 ml metilén-klorid, 8 ml trifluorecetsav és 4 ml anizol keverékében 30 percig jéggel hűtve 8 keverjük, majd vákuumban bepároljuk, és a száraz maradékot dietil-éterrel digeráljuk. A szilárd terméket szűrőn szívatással elválasztjuk, és nátrium-hidrogén-karbonáttal nátriumsóvá alakítjuk. Infravörös spektrum: 1765, 1660, 1610 cm"'. Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO + CD3OD) ppm: 2,05 (s, 3H), 3,45 (q, 2H), 4,75 (q, 2H), 4,90 (dd, 1H), 5m35 (s, 1H), 5,65 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,83 (dd, 4H), 8,32 (s, 1H). 5. példa 7ß-{D,L-a-[(2-Amino-szulfonil-anilino-4-hidroxi-5-piri-midinil)-ureido]-[2,3-dihidro-2-imino-4-tiazolil/-acetamido]-3-[(l-metil-tetrazol-5-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó Ezt a vegyületet a 4. példával analóg módon állítjuk elő. Kiindulási vegyületként az ott megadott pirimidin 1,0 g (3,57 mmól) mennyiségét, valamint 2,0 g (3,6 mmól) 7-{D,L-a-amino-[2,3-dihidro-2-(klór-acetil)-imino-4-tiazolil]-acetamido}-3-[(l-metil-tetrazol-5-il)-tiometil]-cef-3- em-4-karbonsavat használunk. A terméket difenil-metil-etilészterré alakítva, majd a klór-acetilcsoportot és az észtercsoportot eltávolítva, 1,09 g (38,5%) savat kapunk. Infravörös spektrum: 1765,1655,1605 cm'1 (nátriumsó). Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO + CD3OD) ppm: 3,45 (q, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,25 (q, 2H), 4,90(dd, lH),5,30(d, lH),5,65(dd, lH),6,55(d, 1H),7,80 (dd, 4H), 8,33 (s, 1H). 6 példa 7ß-\D,L-a-[(4-Hidroxi-2-p-metil-amino-szulfonil-anHino-5-pirimidinil)-ureido]-[2,3-dihidro-2-imino-4-tiazolil]acttamido\-3-l(l-metil-tetrazol-5-il)-tiomeúlJ-ceJ-3-em-4- karbonsav-nátriumsó Ezt a cefelosporint az 1. példával analóg módon állítjuk elő Kiindulási vegyületként 590 mg (2 mmól) 5-amino-4- hidroxi-2-p-metil-amino-szulfonil-anilino-pirimidint használunk, és szililezés és foszgénnel való reagáltatás után a te rméket az 1. példa cefalosporinszármazékának 1,2 gjával reagáltatjuk. Kitermelés 680 mg (41%) nátriumsó. Infravörös spektrum: 1765, 1655, 1615 cm'1. Magmágneses reazonancia spektrum (DMSO + CD3OD) ppm: 2,35 (s, 3H), 3,45 (q, 2H), 3,90 (sm 3H), 4,30 (q, 2H), 4,90 (dd, 1H), 5,30 (d, 1H), 5,70 (dd, 1H), 6,60 (d, 1H), 7,8 (dd, 4H), 8,30 (s, 1H). 7. példa a) D,L-a-{3-[4-Hidroxi-2- (4lhidroxi-ciklohexil-amino)-5-pirimidinil]-ureido}-(2,2-d\\ûàxo-2-\m\no-4-ûazo\\X)ecetsav 1 73 g (0.01 mmól) D,L-a-amino-(2,3-dihidro-2-imino-4-tiazolil)-ecetsavat és 10 ml n nátrium-hidroxidot 60 ml tetrahidrofurán és 20 ml víz elegyében feloldunk. 2,24 g (0,01 mmól) 5-amino-4-hidroxi-2-(4Lhidroxiciklohexil-amino)-pirimidint 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és 6 ml dietil-amino-trimetilszilánnal visszafolyatás közben oldódásig forraljuk. A reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, a maradékot 50 ml tetrahirofuránbanújra feloldjuk, és ezt az oldatot jégfürdőben hozzácsepegtetjük 1,05 g foszgén 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához. A hűtést és keverést további 15 percig folytatjuk, majd a reakciókeveréket vákuumban térfogatának felére bepároljuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
