184390. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[(4-hidroxi-5-pirimidinil)-ureido]-(2,3-dihidro-2-imino-4-tiazolil)-acetamido-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására

1

184 390

2

Kitermelés 285 mg.

Infravörös spektrum: 1760, 1650, 1600 cm"1. Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO + CD3OD) ppm: 2,75 (s, 3H), 3,4 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,35 (m, 2H), 4,95 (t, 3H), 5,35 (s, széles, 1H), 5,60 (dd, 1H),

6,40 (d, 1H), 7,75 (q, 4H), 8,32 (s, 1H).

24. példa

7ß-\D,L-a-[(2-p-Amino-szulfonil-anilino-4-hidroxi-5-pirimidinil)-ureido]-(2,3-dihidro-2-imino-4-tiazolil)-acetamido}-3-[(l-piridino)-metil]-cef-3-em-4-karbonsav A 4. példa nátriumsójának 1 g-ját 140 mg piridint, 3 g kálium-tiocianátot és 10 ml vizet 8 óra hosszat 50°-on melegítjük, és közben a reakciókeverék pH-ját 6,0 és 6,5 között tartjuk. Ezután 20 ml vizet adunk hozzá, és híg sósavval a pH-t 2,8-ra állítjuk be. A kivált terméket szűrőn szivatással elválasztva és szárítva, a kívánt vegyület tiocianátját kapjuk.

A terméket a szokásos módon ioncserélő oszlopon kezelve, a szabad savat kapjuk.

Magmágneses rezonancia spektrum (D20) : 3,8 (m, 2H),

5,05 (d, 1H), 5,5 (s, 1H), 5,7 (m, 2+1H), 6,55 (d, 1H), 7,8 (q, 2H) 8,2, 8,7, 9,0 (piridiumium-protonok).

Gyógyszerkészítmények előállítása

7ß-[D,L-a-[(2-p-Amino-szulfonil-anilino-4-hidroxi-5-pirimidinil)-ureido]-(2,3-dihidro-2-imino-4-tiazolil)-acetamido}-3-[(l-metil-tetrazol-5-il)-tiometil]-cef-3-em-4- karbonsav-nátriumsót tartalmazó szárazampullák 251 g hatóanyagot aszeptikus körülmények között 2008 ml injekcióra alkalmas desztillált vízben feloldunk, és az oldatot 0,22 /un pórusnagyságú szűrőn (Millipore Corporation, Bedford, USA cég gyártmánya) átszűrjük. Az oldat

2,0—2,0 ml-nyi mennyiségét egyenként 10 ml befogadóképességű, ezer fiolába töltjük, majd liofilizáljuk. A fiolákat gumidugóval és alumíniumkupakkal zárjuk le. így az A jelű fiolák mindenkor 250 mg hatóanyagot tartalmaznak.

Injekcióra alkalmas fiziológiás nátrium-klorid-oldatot

2,0 ml mennyiségben ampullákba töltünk, és az ampullákat lezárjuk. Ily módonBjelű ampullákat kapunk. ABjelű ampullákban levő fiziológiás nátrium-klorid oldatot az A jelű fiolákba töltve, intravénás injekcióra alkalmas gyógyszerkészítményt kapunk.

Injekcióra alkalmas desztillált vizet 20 ml-enként A jelű fiolákba töltünk, és az oldatot injekcióra alkalmas 5%-os glukózoldat 250 ml mennyiségében feloldjuk. Ily módon folyamatos infúzióra alkalmas oldatokat lápunk.

SZADADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az I általános képletű 7-([(4-hidroxi-5-pirimidinil)-ureidol-(2,3-dihidro-2-imino-4-tiazolil)-acetamido)-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok, valamint F, I” és F” általános képletű tautomerjeik, továbbá bázisokkal alkotott sóik előállítására — a képletekben Y az a-konfigurációban van, és hidrogénatomot vagy metoxicsoportot;

D acetoxi- vagy piridiniumcsoportot vagy -S-Het általános képletű csoportot jelent, és ebben a csoportban -Hét l-metil-tetrazol-5-il- vagy

2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il-csoport;

R —NHRi általános képletű csoportot jelent, és ebben a csoportban

12

Rí 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy 3—6 szénatomos cikloalkilcsoport; továbbá R —NH—Z—X általános képletűcsoportot is jelenthet, és

ebben a csoportban

Z egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomos alkiléncsoport vagy X-szel szubsztituált

3—6 szénatomos cikloalkilcsoport, és X hidroxil- vagy amino-szulfonilcsoport; vagy R (a) általános képletű csoport, és ebben a csoportban

n értéke 0 vagy 1.

R2 és R3 egy mától függetlenül hidroxil-, amino-karbonil-, 1—3 szénatomos alkil-szulfonil- vagy amino-szulfonilcsoportot jelent;

E hidrogénatomot jelent — azzal jellemezve, hogy

a) olyan I, F, I” és F” általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében D acetoxicsoportot vagy —S—Hét általános képletű csoportot jelent, és —Hét a fenti jelentésű, egy II általános képletű 7-amino-cef-3-ém-4- karbonsav-származékot — ebben a képletben D acetoxicsoport vagy —S—Hét általános képletű csoport és R4 tercbutil-, benzil-, difenil-metil-, trimetil-szilil- vagy 2,2,2 - triklór-etilcsoportot jelent — egy ül általános képletű ureido-karbonsawal — ebben a képletben R a tárgyi körben megadott jelentésű — vagy sójával vagy reakcióképes származékával oldószer jelenlétében —40 °C és +40 °C között reagáltatunk, majd a kapott IV általános képletű közbülső vegyületről az R, csoportot hidrolitikusan lehasítva olyan I, F, I” és F” általános képletű terméket kapunk, amelyek képletében E hidrogénatom;

b) olyan I, F, I”, illetve F” általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében D a tárgyi körben megadott, a piridinium-csoport kivételével, egy V általános képletű 7-amino-cef-3-ém-4-karbonsav-származékot — ebben a képletben Y a tárgyi körben megadott és D a tárgyi körben megadott a piridinium-csoport kivételével — vagy sóját egy VI vagy Via általános képletű pirimidinszármazékkal — a VI általános képletben R a tárgyi körben megadott és B —NCO csoportot vagy az —NHCOOH csoport reakcióképes származékát, —NHCOC1, —NHCOBr vagy —NH—COO—C6H4—N02 csoportot jelent — vagy olyan pirimidin-származékok elegyével, amelyekben B részben az egyik, részben a másik fent megadott jelentésű

— oldószer jelenlétében 2,0 és 9,0 pH-érték között és —20 és +50°C között reagáltatunk; vagy

c) olyan I, I”, F, illetve F” általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében D—S—Hét általános képletű csoportot—Hét a tárgyi körben megadott jelentésű

— vagy piridinium-csoportot jelent, E hidrogénatom, egy VII általános képletű vegyületet — ebben a képletben R és Y a tárgyi körben megadott — egy VIII általános képletű vegyülettel — ebben a képletben Hét a fenti jelentésű és M hidrogénatomot vagy alkálifém- vagy alkáliföldfématomot jelent — vagy piridinnel oldószer jelenlétében 0 és 100 °C között és 2 és 10 pH-érték között reagáltatunk; vagy

d) olyan I, F, I”, illetve F” általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Y metoxicsoportot jelent, olyan I, F, I”, illetve F” általános képletű vegyületet, amelynek képletében Y hidrogénatom, metanol jelenlétében egy M+OCHä általános képletű alkálifém-metiláttal — M+ alkálifematom —, és kívánt esetben olyan kapott I, F, I”, illetveF” általános képletű vegyületet, amelynek képletében E hidrogénatom, valamely bázissal sójává alakítunk.

2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a ül általános képletű ureidokarbonsav reakcióképes származékaként savanhidridjét,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65