184383. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenoxi-amino-propanol-származékok előállítására
1 184 383 2 Az (I) általános képletű vegyületek különösen kedvező tulajdonságokkal rendelkező képviselői az alábbi származékok: l-{4-[(4-klór-l-pirazolil)-metoxi]fenoxi)-3-izopropilamino-2-propanol és l-izopropilamino-3-{4-[(2H-l,2,3-triazol-2-il)-metoxi]fenoxi}-2-propanol. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű helyettesített fenoxi-amino-propanolszármazékokat és gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy a) valamely (II) általános képletű epoxidot (mely képletben X, Y, Z és n jelentése a fent megadott) valamely (III) általános képletű aminnal reagál tatunk (mely képletben R a fenti jelentésű); vagy b) X helyén oxigénatomot, és Y helyén metilén-, etilénvagy propilén-csoportot tartalmazó, n = 1 jelentésnek megfelelő (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (IV) általános képletű fenol (mely képletben R jelentése a fent megadott) alkálifémszármazékát (V) általános képletű vegyülettel reagál tatjuk (mely képletben R1 jelentése kilépő csoport; Y1 jelentése metilén-, etilén- vagy propilén-csoport és Z jelentése a fent megadott); majd kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk. Az a) eljárás szerint a (II) álilános képletű epoxidok és a (ül) álilános képletű aminok reakcióját önmagában ismert módon végezhetjük el. A (ül) általános képletű aminok ismert vegyületek vagy ismert módszerekkel állítjuk elő. A (II) és (ül) általános képletű vegyületek reakcióját iners szerves oldószer jelenlétében vagy anélkül végezhetjük el. Reakcióközegként pl. kis szénatomszámú alkanolokat (pl. metanolt,etanolt stb.) alkalmazhatunk. A reakcióközeg szerepét (III) általános képletű amin fölöslege is betöltheti. Az eljárást előnyösen kb. 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezhetjük el és előnyösen atmoszferikus nyomáson dolgozhatunk. Az (V) általános képletű kiindulási anyagokban R1 bármely szokásos kilépő atom vagy csoport lehet, így pl. klóratom, brómatom, kis szénatomszámú alkilszulfoniloxi-csoport (pl. metán-szulfoniloxi-csoport), aril-szulfonil-csoport (pl. p-toluol-szulfoniloxicsoport). R1 előnyösen aril-szulfoniloxi-csoportot, különösen p-toluol-szulfoniloxi-csoportot jelenthet. A b) eljárás szerint a (IV) álilános képletű fenolok alkálifém-származékai és az (V) általános képletű vegyületek reakcióját előnyösen iners szerves oldószerben végezhetjük el. Reakcióközegként pl. dimetil-formamidot, dioxánt, tetrahidrofuránt, előnyösen dimetil-formamidot alkalmazhatunk. A (TV) általános képletű fenol alkálifémszármazékát előnyösen in situ képezhetjük a megfelelő fenol-származékból és egy alkálifémből, alkálifémhidridből vagy alkálifém-amidből — előnyösen alkálifémhidridből, különösen nátrium-hidridből. A reakciót előnyösen magasabb hőmérsékleten — előnyösen kb. 60 °C- on — végezhetjük el. Az (I) álilános képletű vegyületek aszimmetriás szénatomot irilmaznak és racém vagy optikailag aktív formában fordulnak elő. Az (I) álilános képletű vegyületeket gyógyászatiig alkalmas szervetlen savakkal (pl. sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav stb.) vagy gyógyászatiig alkalmas szerves savakkal (pl. ecetsav, borkősav, citromsav, fumársav, maleinsav, almasav, meinszulfonsav, p-toluol-szulfonsav stb.) képezett sóikká alakíthatjuk. A ilálmányunk szerinti a) eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (II) álilános képletű epoxidok új vegyületek és előállíisuk ugyancsak ilálmányunk irgyát képezi. A (II) álilános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (VI) általános képletű fenol (ahol X, Y, Z és n jelentése a fent megadott) alkálifém-származékát apiklórhidrinnel vagy epibrómhidrinnel reagálitjuk. A (VI) álilános képletű fenol alkálifém-származéka és az epiklórhidrin vagy epibrómhidrin — előnyösen epiklórhidrin — reakcióját a (TV) általános képletű fenol alkálifém-származéka és az (V) általános képletű vegyület reakciójával analóg módon végezhetjük el. A (VI) álilános képletű vegyületek sok képviselője új vegyület és előállíisuk szintén találmányunk irgyát képezi. Ezek előállíisa — X, Y és n. jelentésétől függően — többféleképpen történhet. így pl. az X helyén oxigénatomot és Y helyén etilén- vagy propilén-csoportot irilmazó, n = 1 jelentésnek megfelelő (VI) általános képletű vegyületek előállíisát az A- reakciósémán muitjuk be. A képletekben Z jelentése a korábbiakban megadott, Y2 jelentése etilén- vagy propiléncsoport és Bz jelentése benzilcsoport. Az A-reakcióséma szerint a (VII) képletű 4-benziloxifenolt egy (X) álilános képletű vegyülettel reagálitjuk (mely képletben Y2 a fenti jelentésű). A reakció során egy (VIII) álilános képletű vegyületet kapunk (mely képletben Y2 és Bz jelentése a fent megadott). A reakciót önmagában ismert módon végezzük el, így pl. vizes-lúgos közegben (pl. vizes alkálifém-hidroxid-oldatban, előnyösen vizes nátrium-hidroxid-oldatban), magasabb hőmérsékleten (pl. mintegy 100 °C-on) dolgozhatunk. A kapott (VIII) általános képletű vegyületet egy (XI) álilános képletű heterociklikus vegyülettel (ahol Z a fenti jelentésű) történő reagáltatással egy (IX) álilános képletű vegyületté alakítjuk (mely képletben Bz, Y2 és Z a fenti jelentésű). A reakciót szokásos módszerekkel végezhetjük el, így pl. iners szerves oldószerben (pl. dimetil-formamid stb), megfelelő alkálifém-bázis (pl. alkálifém-hidrid, mint pl. nátrium-hidrid) jelenlétében dolgozhatunk. A reakciót előnyösen magasabb hőmérsékleten (pl. mintegy 60 °C) végezhetjük el. A kapott (IX) általános képletű vegyületet végül debenzilezéssel a megfelelő (Via) általános képletű fenollá alakítjuk (mely képletben Z és Y2 a fenti jelentésű). A benzilcsoport lehasíisát önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el, pl. hidrogénnel megfelelő katalizátor (pl. palládium-szén stb) jelenlétében vagy hidrogén-bromiddal jégecetben. Az X helyén oxigénatomot irtalmazó, n = 1 jelentésnek megfelelő (VI) általános képletű fenolokat továbbá oly módon is előállíthatjuk, hogy a (VH) képletű 4-benziIoxi-fenol alkálifém-származékát egy (V) általános képletű vegyülettel — előnyösen egy kloriddal — reagálitjuk, majd a reakcióterméket a (IX) általános képletű vegyületek debenzilezésével analóg módon debenzilezzük. A B-reakciósémán az Y helyén etiléncsoportot irtalmazó, n = Ojelentésnek megfelelő (VI) általános képletű fenolok előállíisát muitjuk be. A képletekben Z és Bz jelentése a fent megadott és R2 jelentése kis szénatomszámú alkilvagy aril-csoport. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
