184383. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenoxi-amino-propanol-származékok előállítására
1 184 38? 2 A (XII) képletű 4-benziloxi-fenetil-alkoholt egy kis szénatomszámú alkil-szulfonil- vagy aril-szulfonilhalogeniddel — előnyösen metán-szulfonil-kloriddal — történő reagáltatással a megfelelő (XIII) általános képletű vegyületté (mely képletben R2 és Bz jelentése a fent megadott) . A reakciót előnyösen iners szerves oldószerben (pl. valamely éter, mint pl. dietiléter), savmegkötőszer (előnyösen valamely szerves bázis, mint pl. piridin) jelenlétében végezhetjük el. A reakciót előnyösen szobahőmérsékletnél alacsonyabb hőmérsékleten — különösen 0 °C körüli hőmérsékleten — hajthatjuk végre. A kapott (XIII) általános képletű vegyületet egy (XI) általános képletű heterociklikus vegyülettel történő reagáltatással a megfelelő (XIV) általános képletű vegyületté alakítjuk (mely képletben Z és Bz jelentése a fent megadott). A reakciót a ( VÜI) és (XI) általános képletű vegyületek reagáltatásával analóg módon végezhetjük el. A (XIV) általános képletű vegyületek debenzilezését a (IX) általános képletű vegyületek debenzilezésével analóg módon végezhetjük el. Ily módon a kívánt (VIb) általános képletű vegyületekhez jutunk. Az Y helyén propiléncsoportot tartalmazó, n = 0 jelentésnek megfelelő (VI) általános képletű fenolok előállítását a C-reakciósémán mutatjuk be. A képletekben Z és Bz jelentése a korábbiakban megadott. Az első lépésben a (XV) képletű l-dimetilamino-3-(4- benziloxi-fenil)-propán-3-ont egy (XI) általános képletű heterociklikus vegyülettel történő reagáltatással a megfelelő (XVI) általános képletű vegyületté alakítjuk (mely képletben Z és Bz jelentése a fent megadott). A reakciót szokásos módon — pl. a reakció-komponensek megfelelő alkoholban (pl. n-butanol) történő melegítésével - végezhetjük el. Előnyösen a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben dolgozhatunk. A kapott (XVI) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon történő reakcióval a megfelelő (XVII) általános képletű vegyületté alakítjuk (mely képletben Z és Bz jelentése a fent megadott). A redukciót pl. alkálifémbórhidridekkel (pl. nátrium-bór-hidriddel), iners szerves oldószer (pl. kis szénatomszámú alkanolok, mint pl. etanol) jelenlétében, szobahőmérséklet körüli hőfokon végezhetjük el. A (XVII) általános képletű vegyületeket savas közegben végrehajtott katalitikus hidrogénezéssel a kívánt (VIc) általános képletű vegyületekké alakítjuk (mely képletben Z jelentése a fent megadott). A katalitikus h idrogénezést önmagában ismert módon iners szerves oldószerben (pl. kis szénatomszámú alkanolok, mint pl. metanol) pl. szénhordozóra felvitt palládium jelenlétében végezhetjük el. A savas közeget pl. sósavval biztosíthatjuk. Az Y helyén metiléncsoportot tartalmazó, n = 0 jelentésnek megfelelő (VI) általános képletű fenolokat pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy 4-hidroxi-benzilalkoholt valamely (XI) általános képletű heterociklikus vegyülettel melegítünk ismert módon (pl. 160 °C körüli hőmérsékleten). Az X helyén kénatomot tartalmazó, n = 1 jelentésnek megfelelő (VI) általános képletű fenolokat pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy 4-merkapto-fenolt valamely (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A 4-merkapto-fenol és az (V) általános képletű vegyület reakcióját önmagában ismert módon végezhetjük el. A reakciót pl. iners szerves oldószerben (pl. dimetil-formamid stb) megfelelő alkálifém-bázis (pl. valamely alkálifémhidrid, mint pl. nátrium-hidrid, vagy alkálifém-karbonát pl. kálium-karbonát) jelenlétében, szobahőmérséklet körül hőfokon végezhetjük el. Az Y helyén (a) képletű csoportot tartalmazó, n = 0 jelentésnek megfelelő (VI) általános képletű fenolokat a D- reakciósémán bemutatott eljárással állíthatjuk elő. A képletekben Z és Bz jelentése a fent megadott és Et jelentése etilcsoport. A (XVII) általános képletű vegyületeket (előállításuk a C-reakciósémán leírtak szerint történik) dehidratálással a megfelelő (XVIII) általános képletű vegyületekké alakítjuk (mely képletben Z és Bz jelentése a fent megadott). A dehidratálást oly módon végezhetjük el, hogy a (XVII) általános képletű vegyületet egy kis szénatomszámú alkilszulfonil-ldoriddal vagy aril-szulfonil-kloriddal — előnyösen metán-szulfonil-kloriddal—melegítjük tercier szerves bázis — előnyösen piridin — jelenlétében. A reakció hőmérséklete előnyösen kb. 100 °C. A (XVIH) általános képletű vegyületet ezután etántiollal és bórtrifluorid-dietiléteráttal történő reagáltatással a megfelelő (XIX) általános képletű vegyületté alakítjuk (mely képletben Z és Et jelentése a fent megadott). A reakciót előnyösen szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten végezhetjük el. A kapott (XIX) általános képletű vegyületet ezután a megfelelő (XX) általános képletű vegyületté oxidáljuk (mely képletben Z és Et jelentése a fent megadott). Az oxidációt előnyösen szerves persavakkal, iners szerves oldószer jelenlétében végezhetjük el. Szerves persavként előnyösen perecetsavat, perbenzoesavat, halogénezett perbenzoesavakat (előnyösen m-klór-perbenzoesavat), monoperftálsavat stb. alkalmazhatunk. A reakcióközeg pl. valamely halogénezett szénhidrogén — mint pl. metilén-klorid stb. — lehet. A kapott (XX) általános képletű vegyületet iners szerves oldószerben történő melegítéssel alakítjuk a kívánt (VId) általános képletű fenollá (mely képletben Z jelentése a fent megadott). Iners szerves oldószerként előnyösen aromás szénhidrogéneket — különösen toluolt — al ka! mazhatunk. A reakciót előnyösen a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben végezhetjük el. A (VI) általános képletű fenolok előállításánál felhasznált kiindulási anyagok ismert vegyületek vagy önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő. Az eljárásunk b) változatánál kiindulási anyagként felhasznált (IV) általános képletű fenolok és az (V) általános képletű vegyületek ismertek vagy önmagukban ismert eljárásokkal állíthatók elő. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új helyettesített fenoxi-amino-propanol-származékok kardioszelektív 0-adrenerg blokkoló aktivitással rendelkeznek és szívbetegségek (pl. angina pectoris és kardiális aritmia) megelőzésére és kezelésére alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek ezenkívül anti-hipertentív készítmények hatóanyagaként is használhatók. Az (I) általános képletű új vegyületek ß, — és /32-adrenoceptorokra kifejtett kardioszelektív /3-blokkoló aktivitását standard módszerekkel határozzuk meg. Az egyik teszt során az aktivitást patkányon az izoprenalin által előidézett tachikardia 50 % -os csökkentéséhez és az izoprenalin által előidézett depresszor reagálás 50%-os csökkentéséhez szükséges dózist (i.v., /tg/kg) határozzuk meg. Az első érték az ED50 (HR), míg a második az EDS0 (BP). Amennyiben az ED50 (BP) érték szignifikánsan nagyobb az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
