184380. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2béta-klórmetil-2alfa-metil-penam-3alfa-karbonsav-szulfon, továbbá származékai és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 184 380 2 A terméket ezután foszforpentoxidon szárítjuk 1 Hgmmnél kisebb nyomáson. 2,5 g 2béta-klór-metil-2alfa-metilpenám-3alfa-karbonsav-ftálidil-észter-szu!font kapunk, op. 104 °C (bomlik). Tisztasága 85—95%. Analízis a Ci6H14C1N07S képlet alapján: számított: C 51,61%, H 3,79%, N 3,77%, Cl 9,53%, talált: C 52,59%,H 4,67%,N 3,21%, Cl 7,73%. 6 példa 2béta-Klór-metil-2alfa-metil-penám-3alfa-karbonsav(pivaloiloxi-metil)-észter-szulfon 1 g (0,0031 mól) 2béta-klór-metil-2alfa-metil-penám- 3alfa-karbonsav-káliumsó-szulfon és 15 ml dimetilacetamid elegyét 2 órán át keverjük 23 °C-on 3A molekulaszita 1 g mennyiségével. Az elegyhez hozzáadunk0,47g (0,0031 mól) pivaloiloxi-metil-kloridot, és további 18 órán át keverjük. A molekulaszitát szűrjük, a szűrletet 100 ml vízzel hígítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatot vízzel kilencszer mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószert 30 °C-on és 15 Hgmm nyomáson lepároljuk, a visszamaradó olajat szilíciumdioxidon kromatografáljuk, dildórmetán és etilacetát 8:2 arányú elegyének alkalmazásával. Egy folt jelentkezett, amelynek Rf-értéke 0,5 volt. A maradékot, ,Skellysolve B”ből átkristályosítva 0,1 g 2béta-klór-metil-2alfa-metil-penám-3alfa-karbonsav(pivaloiloxi-metil)-észter-szulfont kapunk, op. 94—95 °C. Analízis: számított: C 44,03 %, H 5.27 %. N 3.67 % : talált: C 44,20%, H 5,24 %, N 3,63%. A termék MMR és infravörös spektruma megíelel a feltételezett kémiai szerkezetnek. 7. példa 2béta-Klór-metil-2alfa-metil-penám-3alfa-karbonsavnátriumsó-szulfon (A reakciót az 5. reakcióvázlat szemlélteti) 0,5 g 2béta-klór-metil-2alfa-metil-penám-3alfa-karbonsav-káliumsó-szulfon 5 ml vízzel és 10 ml etilacetáttal készített oldatához keverés közben pH = 1 érték eléréséig adunk 2n sósav-oldatot (a sósav hozzáadását jeges fürdővel történő hűtés és erőteljes keverés mellett végezzük). Az elegyet ezután nátriumszulfáttal telítjük, a vizes fázist leválasztjuk, a szerves fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk jeges hűtés közben, majd szűrjük és semleges kémhatás eléréséig vízmentes n-butanollal készített 50%-os 2-etil-hexánsav-nátriumsó-oldatot (NaEH) csepegtetünk hozzá. A semleges kémhatást megnedvesített pH-papírral ellenőrizzük. A lombik falának kapargatásával a kristályosodás nem indítható meg, ezért vákuumban bepároljuk. A kapott olajat 5 ml acetonban oldjuk. Sem a lombik falának kapargatásával, sem éter hozzáadásával nem indítható meg a kristályosodás. Az oldatot ezután forgó bepárlón vákuumban bepároljuk, a visszamaradó olajat etilacetátban oldjuk, az oldathoz egy csepp vizet adunk és a lombik falát kapargatjuk. Kristálykiválás nem történik. Csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot 5 ml n-butanollal trituráljuk. 0,2 g fehér, amorf port kapunk, amelyet éterrel mosunk, először levegőn, majdfoszforpentoxidon szárítunk vákuumban, 24 órán át. 0,18 g 2béta-klór-metil-2alfa-metil-penám-3alfakarbonsav-nátriumsó-szulfont kapunk, bomláspontja 100 °C felett van, nem határozható meg pontosan. Analízis a C8H9ClNOsSNa képlet alapján: számított: C 33,10%, H3,13%, N4,89%; talált: C 33,20%, H 3,69%, N 4,04%, víztartalom (Karl-Fischer) 4,04%. 8. példa 2béta-Klór-metil-2alfa-metil-penám-3alfa-karbonsavkáliumsó-szulfon (BL—P2013 jelzésű (XIX) képletű vegyület) 16 liter ecetsavhoz hozzáadunk 364,6 g (0,812 mól) 6alfabróm-2béta-klór-metil-2alfa-metil-penám-3-karbonsav(p-nitro-benzil)-észtert. A kapott oldatot szobahőmérsékleten keverjük, és 3 óra alatt hozzácsepegtetjük 282 g (1,78 mól) káliumpermanganát 26 liter vízzel készített oldatát. Az elegyet 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten, és addig csepegtetünk hozzá 37%-os hidrogénperoxid-oldatot, amíg színtelen oldatot nem kapunk. Ezután 30 liter vizet adunk hozzá, az elegyet 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten, a kristályos csapadékot szűrjük, 3x5 liter vízzel és 2x2 liter etanollal mossuk, majd szobahőmérsékleten vákuumban szárítjuk. 297 g (76%) 6alfa-bróm-2béta-klór-metil-2alfa-metilpenám-3-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter-szulfont kapunk. [ö]d = +75,9 ° (0,5%, dildórmetán). 10 liter víz, 130 g (1,25 mól) nátriumhidrogénkarbonát és 200 g 10%-os palládium/báriumszulfát elegyéhez hozzáadjuk 272 g (0,565 mól) 6alfa-bróm-2béta-klórmetil-2alfa-metil-penám-3-karbonsav-(p-nitro-benzil)észter-szulfon 5 liter etilacetáttal készített oldatát. Az elegyet 40 °C hőmérsékleten és légköri nyomáson hidrogénezzük. 5 óra elteltével a hidrogénfelvétel nagyon lelassul, hozzáadunk további 200 g 10%-os palládium/báriumszulfat katalizátort, és a hidrogénezést addig folytatjuk, amíg további jelentősebb hidrogénfelvétel már nem észlelhető. A szuszpenziót diatomaföld szűrőn szűrjük, a szűrőt vízzel mossuk, a vizes fázist 3 liter etilacetáttal mossuk. A vizes oldathoz 3 liter etilacetátot adunk, és az elegy pH- értékét 1,5-re állítjuk 150 ml 12n sósav-oldat hozzáadásával 10, °C-on. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes oldatot kristályos nátriumszulfattal telítjük, majd 2x1 liter etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos oldatokat vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és a szűrlethez 260 ml 2n butanolos 2-etil-hexánsav-káliumsót adunk 0 °C-on. Az elegyet 2 órán át keverjük 0 °C-on, majd a terméket szűrjük és vákuumban szobahőmérsékleten szárítjuk. 134,8 g (70%) 2béta-klór-metil-2alfa-metil-penám-3alfa-karbonsav-káliumsó-szulfont kapunk. 9. példa 6alfa-Bróm-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-(p-nitrobenzil)-észter-szulfoxid (Az 1. példa B) lépésében előállított közbenső termék) (Az eljárást a 6. reakcióvázlat szemlélteti.) 200 ml N,N-dimetil-acetamidhoz hozzáadunk 44 g (0,148 mól) 6alfa-bróm-2,2-dimetil-penám-3-karbonsavszulfoxidot, majd 20,5 ml (0,148 mól) trietil-amint (TEA) és 38,2 g (0,177 mól) p-nitro-benzil-bromidot. A reakcióelegyet 20 órán át keverjük 22 °C-on. Az elegyet 1 liter vízbe öntjük, és3x300mldiklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített diklórmetános oldatokat 200 ml 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, és vízmentes nátriumszulfaton szárítjuk 5 °C-on fél órán át. Az oldatot szűrjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot éterrel hígítjuk, és a szilárd anyagot szűrjük, szárítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 >u 55 60 65 6
