184380. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2béta-klórmetil-2alfa-metil-penam-3alfa-karbonsav-szulfon, továbbá származékai és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 184 380 54 g (85%) 6alfe-bróm-2,2-dimetil-penám-3-karbónsav-(p-nitro-benzil)-észter-szulfoxidot kapunk. A termék MMR-spektruma megfelel a feltételezett kémiai szerkezetnek. Az ebben a példában leírt reakció termelése megegyezik az 1. példa B) lépésében a káliumsó észterezésénél elért termeléssel . Előnyös azonban, hogy nincs szükség a káliumsó előállítására, amelynek termelése 85—90%. Jobb termelést érünk el az alábbi, megnövelt léptékű reagáltatással. 4,375 liter N,N-dimetil-acetamidhoz hozzáadunk 873,0g (2,95 mól) 6alfa-bróm-2,2-dimetil-penám-3-karbonsavszulfoxidot, majd keverés közben és a belső hőmérsékletet 35 °C alatt tartva, 293 g (2,95 mól) trietil-amint és 764 g (3,54 mól) p-nitro-benzil-bromidot. A reakcióelegyet 5 órán át keverjük szobahőmérsékleten, és egy éjszakán át állni hagyjuk. Az elegyet 20 liter vízbe öntjük, és 3x7 liter diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 5x7 liter vízzel, majd 7 liter 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. A magnéziumszulfátot szűrjük, az oldatot bepároljuk. A visszamaradó kristályos anyaghoz 4 liter dietilétert adunk, a kristályokat szűrjük és szobahőmérsékleten szárítjuk. Ilyen módon 1171 g (92%) 6alfa-bróm-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter-szulfoxidot kapunk. Brómtartalom 18,48% (számított 18,53%). [a]o = +162° (0,25%, metanol). 10. példa 2béta-Klór-metil-2alfa-metil-penám-3alfa-karbonsav-Szulfon (Az eljárást a 7. reakcióvázíat szemlélteti) 25 ml etilacetát és 10 ml víz elegyéhez hozzáadunk 0,8 g (0,00261 mól) 2béta-klór-metil-2alfá-metil -3 -penámkarbonsav-szulfon-káliumsót. A szilárd anyag teljes oldódása után 50 % -os vizes foszforsavat csepegtetünk az elegyhez erőteljes rázogatás közben addig, amíg több anyag már nem válik ki a vizes fázisból. Az etilacetátos fázist elválasztjuk, telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. A szárítószert szűrjük, 10 ml etilacetáttal mossuk. A mosófolyadékot egyesítjük az eredeti szűrlettel. Ezután az etilacetátos oldathoz zavarosodásig „Skellysolve B”t adunk (mintegy 10 ml mennyiségben). Az elegyhez 0,5 g aktív szenet (,,Darko KB”) adunk és szűrjük. A szűrletet 15 ml „Skellysolve B”-veI hígítjuk, majd beoltjuk a termék kristályaival. 3 órán át tartjuk szobahőmérsékleten, majd a kristályos terméket szűrjük és Vákuumban szárítjuk fbszfbrpentoxidon (15 percig). Ilyen módon 0,323 g (46%) 2béta-klór-metil-2-alfametil-penám-3alfa-karbonsav-szulfont kapunk, amely 100 °C-felett lassan bomlik. Analízis a CgH10ClNO5S képlet alapján: számított: C 35,89%, H 3,77%, N 5,23%, Cl 13,25%; talált: C 35,88%, H 3,91%, N 5,41%, Cl 13,52%. A termék instabilnak bizonyult, amikor 23 °C-on tároltuk hét napig. U. példa 2béta-Klór-metil-2-metil-penám-3-karbonsav-(pivaloiloxi-metil)-észter-szulfon (A BL—P2024 jelzésű (XX) képletű vegyület) (Az eljárást a 8. reakcióvázlat szemlélteti) 14,6 g (0,0487 mól) 2béta-klór-metil-2-alfa-metil-penám-3-karbonsav-káIiumsó-szulfon 200 ml acetonnal készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 4 ml 10%-os vizes nátriumjodid-oldatot, és a reakcióelegyet vízfürdőn forrásig melegítjük. A forrásban lévő szuszpenzióhoz egy részletben hozzáadunk 14,8 ml (0,1 mól) újra desztillált pivaloiloxi-metil-kloridot (fp. 34 °C 7 Hgmmen). A reakcióelegyet 3 órán át forraljuk keverés közben, visszafolyató hűtő alatt, majd szobahőmérsékletre (22 °C) hűtjük. A kristályos szilárd anyagot szűrjük, 3x30 ml acetonnal mossuk, és az egyesített szűrleteket 22 °C alatti hőmérsékleten és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó olajat 500 ml etilacetátban felvesszük, 200 ml vízzel és 200 ml telített nátriumszulfit-oldattal mossuk. Az oldatot rövid ideig szárítjuk vízmentes nátriumszulfáton, mialatt 2 g aktív szénnel keverjük hűtés közben (ahűtést jeges fürdővel biztosítjuk). 20 perc elteltével az elegyet , ,Celite” rétegen keresztül szűrjük, a szűrőt 4x100 ml etüacetáttal mossuk. Az egyesített szűrleteket 22 °C-on és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó olajat tovább koncentráljuk 22 °C körüli hőmérsékleten és 1 Hgmm alatti nyomáson a pivaloiloxi-metil-klorid maradékok eltávolítása céljából. A visszamaradó oldajat 2x50 ml n-pentánnal trituráljuk, majd egy hétvégén át n-pentán alatt állni hagyjuk 10 °C körüli hőmérsékleten. A képződő kristálytömeget dietil-éter és n-pentán 4:1 arányú elegye (40 ml) alatt elporítjuk. A terméket szűrjük, dietü-éter és n-pentán 1:1 arányú elegyével, majd npentánnal mossuk, levegőn szárítjuk. Végül 4 órán át szárítjuk nagy vákuumban foszforpentoxidon. Iyen módon 13,37 g (75%) 2béta-klór-metil-2alfo-metilpenám-3-karbonsav-(pivaloiloxi-metil)-észter-szulfont kapunk, op. 93—95 °C. A kapott termék tisztítása 3 g nyers 2béta-klór-metil-2alfa-metil-penám-3-karbonsav-(pivaloiloxi-metil)-észter-szulfont (amelyet a fentebb ismertetett módon állítunk elő) 5 ml etilacetátban oldunk, az oldatot 4,5x40 cm méretű, szilikagéllel (Mallinckrodt CC—7) töltött oszlopra visszük fel és diklórmetán és etilacetát 4:1 térfogatarányú elegyével eluáljuk. A rétegkromatográfiás vizsgálat során Rf = 0,84 értéknél (szilikagél lemez, eluálószer diklórmetán és etilacetát 4:1 arányú elegye, kimutatás jódgőzzel) megjelenő foltot tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. 1,38 g kristályos anyagot kapunk. Ebből 0,9 g mennyiséget 5 ml etilacetátban oldunk, az oldatot szüljük, „Skellysolve B”vel közel a zavarosodási pontig hígítjuk, és 3 napig szobahőmérsékleten tartjuk. A kristályokat szüljük, petroléterrel mossuk és szárítjuk. 0,56 g tisztított 2béta-klór-metil-2alfa-metil-penám-3-karbonsav-(pivaloiloxi-metil)-észter-szulfont kapunk, op. 100-101 °C. Analízis a C14H2oC1N07S képlet alapján: számított: C 44,03%, H 5,27%, N 3,67%; talált: C 44,11%, H 5,08%, N 3,85%. 12. példa 2béta-Klór-metil-2alfa-metil-penám-3alfa-karbonsavammónium-szulfon 0,25 g 2béta-klór-metil-2alfa-metil-penám-3-karbonsav-szulfont aceton és metanol 1:1 térfogatarányú, 20 ml térfogatú elegyében oldunk, és az oldatot szűrjük, hogy tiszta oldathoz jussunk. Vízmentes ammónium-oldatot állítunk elő úgy, hogy aceton és metanol 1:1 térfogatarányú, 10 ml térfogatú elegyéhez hozzáadunk 1 ml 30 % -os, analitikus tisztaságú am-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
