184380. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2béta-klórmetil-2alfa-metil-penam-3alfa-karbonsav-szulfon, továbbá származékai és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 184 380 2 (multiple«), 1370 (szingulett), 1310 (szingulett), 1200 (szingulett), 1140 (szingulett), 955 (multiple«), 740 (multiple«). H—MMR spektrum: (100 mHz, deutériumoxid) 5- értékek: 1,68 (szingulett, 3H); 3,2—3,9 (multiple«, J = 2 Hz, 4 Hz, 6 Hz, 2H); 4,0—4,4 (multiple«, 2H); 4,3 (szingulett, 1H); 5,02 (kettős dublett, J = 4 Hz, 2 Hz, 1H). 2. példa 2béta-Klór-metil-2alfa-metil-penám-3alfa-karbonsav(pivaloiloxi-metil)-észter-szulfon 2béta-Klór-metil-2alfa-metil-penám-3alfá-karbonsavszulfonhoz dimetilformamid jelenlétében egy ekvivalens mennyiségű trietilamint adunk, és oldódásig keverjük. Az oldathoz ezután hozzáadunk egy ekvivalens mennyiségű pivaloiloxi-metil-bromidot dimetilformamidban oldva. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük és a szűrletet jeges vízbe öntjük. A kivált szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossukés szárítjuk. Ilyen módonacím szerinti észtert kapjuk. 3. példa 2béta-Klór-metil-2alfa-metil-penám-3alfa-karbonsav(pivaloiloxi-metil)-észter-szulfon (BL—P2024 jelzésű, XX képletű vegyület) 14,6 g (0,0487 mól) 2béta-klór-metil-2alfa-metilpenám-3alfa-karbonsav-szulfont 200 ml acetonban szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz keverés közben hozzáadunk 4 ml 10 % -os vizes nátriumjodid-oldatot, és az elegyet vízfürdőn visszafolyató hűtő alatt forrásig melegítjük. A forrásban lévő szuszpenzióhoz egy részletben hozzáadunk 14,8 ml (0,1 mól) újra desztillált pivaloiloxi-metil-kloridot (fp. 34 °C 7 Hgmm nyomáson). A reakcióelegyet 3 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd szobahőmérsékletre (22 °C) hűtjük. A kivált kristályos anyagot szüljük, 3x30 ml acetonnal mossuk, és az egyesített szűrleteket 22 °C alatti hőmérsékleten vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat 500 ml etilacetátban felvesszük, egyszer 200 ml vízzel, egyszer pedig telített vizes nátriumszulfát-oldattal mossuk, majd 2 g aktív szénnel jeges hűtés közben keverjük. 20 perc múlva az elegyet diatomaföld-tartalmú (Dicalite) szűrőn keresztül vákuum alkalmazásával szűrjük, a szűrőt 4x100 ml etilacetáttal mossuk. Az egyesített szűrleteket 22 °C-on csökkentett nyomáson bepároljuk. A viszszamaradó olajat körülbelül 22 °C-on 1 Hgmm alatti nyomáson tartjuk, hogy a visszamaradó pivaloiloxi-metilklorid legnagyobb részét eltávolítsuk. Az olajat ezután 2x50 ml n-pentánnal trituráljuk, és egy hétvégen át hideg szobában (körülbelül) 10 °C-on) n-pentán alatt tartjuk. A kristályos anyagot éter és n-pentán 4:1 arányú elegye (40 ml) alatt elporítjuk. A terméket szűrjük, éter és pentán 1:1 arányú elegyével, majd pentánnal mossuk és levegőn szárítjuk. Foszforpentoxid felett 4 órán át vákuumban szárítva 13,37 g (75%) 2béta-klór-metil-2alfa-metil-penám-3alfakarbonsav-(pivaloiloxi-metil)-észter-szulfont kapunk, op. 93-95 °C. Analízis a C)4H2oC1N07S képlet alapján: számított: C 44,03%, H 5,27%, N 3,67%; talált: C 44,11%, H 5,08%, N 3,85. 4. példa 2béta-Klór-metil-2alfa-metil-penám-3alfa-karbonsavkáliumsó-szulfon (BL—P2013 jelzésű, XIX képletű vegyület) átkristályosítása 1 g 2béta-klór-metil-2alfa-metil-penám-3alfa-karbonsav-káliumsó-szulfon és 20 ml n-butanol elegyéhez választó tölcsérben addig adunk vizet — 1 ml-es részletekben — rázogatás közben, amíg halványsátga oldatot nem kapunk. Az oldatot redős szűrőn szüljük, a lombikot és a szűrőpapírt n-butanol és víz 9:1 arányú elegyével (körülbelül 10 ml) mossuk, az egyesített szűrletetet további 20 ml nbutanollal hígítjuk. A kapott oldatot forgó bepárló gömblombikjába töltjük, és csökkentett nyomáson az eredeti térfogatának közelítőleg a felére pároljuk be. A hófehér kristályos terméket szűrjük, 6x10 ml acetonnal mossuk és levegőn szárítjuk. 0,810 g terméket kapunk, amelyet 6 órán át szárítunk foszforpentoxidon, 1 Hgmm-nél kisebb nyomáson. így 0,800 g (80%) terméket kapunk, op. 215 °C (bomlik). Analízis a C8H9CINO5SK • 1H20 képlet alapján: számított: C 29,67%, H 3,39%, N4,63%, Cl 10,94%, víztartalom: 5,56%; talált: C 29,23%, H 3,38%, N4,49%, Cl 10,74%, víztartalom (Karl-Fischer) 5,74%. A fenti átkritályosítással kristályos monohidrátot kapunk, amely eltér a lényegében vízmentes kiindulási anyagtól. 5. példa 2béta-Klór-metil-2alfa-metil-penám-3alfa-karbonsavfitálidil-észter-szulfon (BL—P2036 jelzésű (XXI) képletű vegyület) A 3 860 579. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon 50 g (0,375 mól) ftálid és 0,375 mól átkristályosított N-bróm-szukcinimid elegyét 4,5 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt mintegy 0,1 g alfa-szo-izovajsav-nitril jelenlétében. Oldószerként a reakcióhoz 1 liter széntetrakloridot használunk. Az elegyet 15 °C körüli hőmérsékletre hűtjük le, a szukcinimidet szűrjük, mintegy 100 ml széntetrakloriddal mossuk. Az egyesített széntetrakloridos oldatokat csökkentett nyomáson körülbelül 150 ml térfogatúra koncentráljuk. A kivált szilárd 3-bróm-ftálidot szüljük, 50 ml széntetrakloriddal mossuk, levegőn szárítjuk. Az 54 g nyers terméket forrásban lévő ciklohexánból átkristályosítva 50 g 3-bróm-ftálidot kapunk, op. 84—86 °C. A fenti reakciólépés a 3. reakciővázlaton látható. A (XXI) képletű vegyület előállítását a 4. reakcióvázlat szemlélteti. 2,3 g (0,0075 mól) 2béta-klór-metil-2alfá-metilpenám-3alfa-karbonsav-káliumsó-szulfont 20 ml dimetilformamidban oldunk. (A dimetilformamidot előzetesen legalább 3 hétig vízmentesítettük 3A molekulaszitán.) A fenti vegyület a dimetilformamidban részben oldva, részben szuszpendálva van jelen. Keverés közben hozzáadunk 1,7 g (0,008 mól) 3-bróm-ftalidot, és a reakcióelegyet 4 órán át keverjük 22 °C-on. Ezután 200 ml jéghideg víz és 200 ml jéghideg etilacetát elegyébe öntjük, a lombikot kevés etilacetáttal átöblítjük, és az elegyet rázatjuk. A szerves oldószeres fázist leválasztjuk és 7x100 ml jéghideg vízzel mossuk. Az etilacetátos fázist végül telített vizes nátriumszulfát-oldattal mossuk, hidegen vízmentes nátriumszuifáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat 2x25 ml metil-ciklohexánnal, 2x25 ml, ,Skellysolve B” vei és 4x25 ml n-hexánnal trituráljuk. 2,5 g (XXI) képletű vegyületet kapunk majdnem fehér, szilárd anyag alakjában, levegőn történő szárítás után. 5 10 15 20 25 30 35 40 15 50 55 60 65 5
