184376. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-metilén-szteroidok előállítására
1 184 376 2 A találmány tárgya eljárás az I általános részképletű 6-metilén-szteroidok előállására, ahol a képletben R hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkanoil-oxi. vagy legfeljebb 4-alkoxicsoportot és R’ az androsztán- és pregnánsorozatba tartozó szteroidok CD-gyűrüvázát jelenti. A szteroidok CD-gyűrűváza önmagában ismert módon lehet helyettesítve és nem befolyásolja a találmány szerinti eljárás végbemenetelét. A D-gyűrű 5-tagú (ciklopentanofenantrén sorozat) vagy 6-tagú (D-homo sorozat) lehet. A CD-gyűrŰk például az alábbi módokon lehetnek helyettesítve: a iy általános képleten bemutatott módon, ahol a képletben n értéke 1 vagy 2, R7 metil-vagy etilcsoportot jelent, R2 hidrogénatomot, legfeljebb 12-szénatomosaciloxicsoportot, halogénatomot, így fluor-, klórvagy brómatomot, legfeljebb 6-szénatomos alkoxicsoportot vagy egy V általános képletű acetálcsoportot képvisel, amelyben Rí hidrogénatomot vagy' legfeljebb 6-szénatomos alkilcsoportot és Rg legfeljebb 6-szénatomos alkilcsoportot jelent, R3 hidrogénatomot, hidroxilcsoportot, legfeljebb 6-szénatomos alkil-, alkoxi és aciloxicsoportot, nitrooxi- és VI általános képletű acetál- vagy hemitioacetálcsoportot képvisel, amelyben Rí és Rg a fenti jelentésű és Z oxigén- vagy kénatomot képvisel, R, hidrogénatomot, a-vagy j3-alkil-, alkilidén-, a* . vagy /0-açiloxi-, á- vagy /3-OCH2OR8 általános képletű csoportot jefent, amelyben Rg à fenti jelentésű, vagy R3 és R, együttesen oxigénatomot, metiléncsoportot vagy VH általános képletű csoportot képvisel, amelyben R9ésRi0 azonos vagy eltérő jelentésű és hidrogénatomot vagy legfeljebb 6-szénatomos alkil- vagy alkoxicsoportöt'jelent, R7 oxigén- vagy kénatomot, egy hidrogénatomot és egy trimétüszilil-, /3-hidroxi-, nitrooxicsoportot, /3-halogénatomot, így fluor- vagy klóratomot, rövidszénláncú a- vagy (3-aciloxi-, rövidszénláncú a- vagy 0-alkoxi-, a- vagy ßmetoximetoxi- csoportot vagy metiléncsoportot képvisel; a Vm általános képleten bemutatott módon, ahol a képletben R, és R7 a fenti jelentésű; a IX általános képleten bemutatott módon, ahol a képletben n, Rí, Rí és R, a fenti jelentésű és C9-Cu egy azén-szén egyes vagy kettős kötést jelent; a X általános képleten bemutatott módon, ahol a képletben Ri a fentiekben megadott jelentésű és Rn oxigénatomot, etiléndioxi- vagy =C—COOR,g általános képletű csoportot képvisel, amelyben R8 a fenti jelentésű; a XI általános képleten bemutatott módon, ahol a képletben R, a fenti jelentésű; a XII általános képleten bemutatott módon, ahol a képletben Rí és R3 a fentiekben megadott jelentésű és Rí legfeljebb 6-szénatomos alkil- vagy halogénalkilcsoportot képvisel; a Xm általános képleten bemutatott módon, ahol a képletben R, a fenti jelentésű, Rt hidroxü-, legfeljebb 6-szénatomos aciloxi-, nitrooxi-, legfeljebb 6-szénatomos alkoxi- vagy VI általános képletű acetál- vagy hemitioacetálcsqportot képvisel, amelyben Z, Rg és Rí a fenti jelentésű és R, 1 legfeljebb 6-szénatomos alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoportot képvisel, amely adott esetben fluor-, klór- vagy jódatommal lehet helyettesítve; vagy a XIV általános képleten bemutatott módon, ahol a képletben R, és R2 a fentiekben megadott jelentésű. A legfeljebb 6-, illetve 12-szénatomos acildxicsoporton olyan savcsoportokat kell érteni, amelyek a szteroidkémiában észterezésre általánosan használt savakból származnak. Előnyösek az 1—12 szénatomos karbonsavak. A karbonsavak telítetlenek, elágazó szénláncúak, több-bázisúak vagy a szokásos módon, például hidroxil-, amino-, oxocsoportokkal vagy halogénatomokkal helyettesítettek is lehetnek. Alkalmasak a cikloalifás, aromás, vegyes aromásalifás vagy heterociklusos savak is, amelyek szintén helyettesítettek lehetnek, így például halogénatomokkal helyettesítettek. Az acilgyök kialakítására alkalmas előnyös savak például az alábbiak: ecetsav, propionsav, kapronsav, önantsav, undecilsav, olajsav, trimetilecetsav, trifluorecetsav, diklórecetsav, ciklopentilpropionsav, ciklohexilecetsav, fenilpropionsav, fenilecetsav, fenoxiecetsav, dialkilaminoecetsav, piperidinoecetsáv, borostyánkősav, benzoesav és mások. legfeljebb 4-szénatomos alkanoil-oxi-csoporton a rövidszénláncú karbonsavból származó savgyököket kell érteni. Példaképpen megnevezzük a hangyasavat, ecetsavat, propionsavat és vajsavat. ’ legfeljebb 4-szénatomos alkil-, illetve alkoxicsoporton a megfelelő alifás szénhidrogénekből, így például metánból, etánból, propánból, izopropánból, n-butánból, izobutánból és terc-butánból származó csoportokat kell érteni. A találmány szerinti eljárással előállítható 6-metilénszteroidok a 6-metil-szteroidok közvetlen előállítására alkalmas kiindulási anyagok. Ezeket ismert módokon állítjuk elő a megfelelő 3-oxo-A4-6-metilén-szteroidokból: izomerizálással, így 3-oxo-6-metilA4'4-szteroidokhoz jutunk, vagy pedig hidrogénezéssel és ezt követő, savas kezeléssel végzett epimerizálással, ekkor 3-oxo-6a-metil-A4- szteroidok keletkeznek. Minthogy a 6-helyzetben levő metilcsoport gyakran jelentős hatásnövekedést eredményez a gesztagén és kortikoid vegyületek esetében, a múltban nem hiányoztak az olyan utak megkeresésére irányúló kísérletek, amelyekkel a metilcsoport lehetőleg egyszerűen bevihető a 6-helyzetbe. A 6-metiléncsoport bevitelére szolgáló ismert módszerek szteroidok esetében mind nagyon költségesek és több lépésből állnak., A találmány feladata olyan eljárás kidolgozása, amellyel a metiléncsoport egyszerűen bevihető a különböző szteroidok 6-helyzetébe, hogy így 6-metilszteroidok előállítására használható kiindulási anyagot kapjunk. Ezt a feladatot a találmány értelmében úgy oldjuk meg, hogy egy n általános részképletű A4-3-oxo-szteroidot — ahol a képletben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
