184376. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-metilén-szteroidok előállítására
1 184 376 X legfeljebb 5 szénatomos alkoxicsoportot és Y legfeljebb 5-szénatomos alkilcsoportot jelent, ha n értéke 1 vagy X és Y —C—O— egyes kötést jelent, ha n értéke 3 vagy X hidroxilcsoportot és Y hidrogénatomot jelent, ha n értéke 100—1000 nagyságrendű egész szám 0— 80 °C közötti hőmérsékleten, valamilyen közömbös oldószerben, amely egy kondenzálószert tartalmaz. A találmány szerinti reakciót valamilyen közömbös oldószerben valósítjuk meg. Példaképpen megnevezzük a metilénkloridot, kloroformot, széntetrakloridot, 1,2-diklór-etánt, dietilétert, dioxánt, tetrafaidrofuránt és petrólétert. Az oldószereket egymással összekeverve is alkalmazhatjuk. Kondenzálószerként az összes foszforsav-származék, így a foszforpentoxid, foszforoxiklorid, foszforoxitribromid, etildiklórfoszfat és foszforpentaklorid alkalmas. Alkalmasak azonban az erős savak is, így a tömény kénsav, sósav, p-toluol-szulfonsav és perklórsav, valamint a műgyanta-alapú, így a polisztirol-, epoxigyanta- vagy poliakrilát-alapú, erősen savas kationcserélők. Előnyös kondenzálószemek a foszforpentoxid és a foszforoxiklorid bizonyult. Bár a találmány szerinti reakció egyszerűen végrehajtható az említett kondenzálószerekkel, foszforpentoxid használata esetén a kondenzálószer jobb eloszlatásának biztosítása céljából ajánlatos az elegyhez egy hordozóanyagot adni. Alkalmas hordozóanyag például a Kieselgur, Kieselgel, celite, alumíniumoxid, bentonit és grafit. Halogénfoszforsav-származékok használata esetén célszerű puffer beadagolása. Alkalmas pufferanyagok a gyenge szerves savak alkáli-fémsói, így például a nátriumacetát, káliumacetát és nátriumcitrát és a foszforsav sói, így például a káliumhidrogénfoszfat és dinátriumhidrogénfoszfát. A beadagolt hordozóanyag és/vagy pufferanyag mennyisége nem kritikus. A kondenzálószert 0,5—10, előnyösen 1— 2 molekvivalens mennyiségben adagoljuk. A találmány szerinti reakció végbemenetele meglepő volt, mert szakember számára nem volt várható, hogy A4-3-oxo-szteroidok formaldehiddel, illetve formaldehidszármazékokkal közvetlenül a megfelelő 6-metilén- A4-3-oxo-szteroidokká kondenzálódnak. A találmány szerinti eljárás előnye, hogy kevesebb lépésen át játszódik le, mint a metilén-, illetve metilcsoportnak a 3-oxo-A4-szteroidok 6-helyzetébe történő bevitelére szolgáló ismert eljárások. Nincs szükség 3,5-dienoléterképzésre, amelyet például Petrow és munkatársai ismertettek a Tetrahedron, 21., (1965.) 1624. irodalmi helyen, sem pedig a 3-oxo-A4-rendszerből 3,5-dién-amin képzésére a C—6-helyzetű szénatomon végzett elektrofil szén-szén kapcsolás előtt, amelyet például Fürst és munkatársai írtak leaHelv. Chim. Acta, 56, (1973.) 2396. irodalmi helyen. Az 5a,6a-epoxid-gyűrű Grignard-reagenssel végzett felnyitása előtt is a 3-oxo-csoportot meg kell védeni oly módon, ahogyan azt például Spero és munkatársai leírták a J. Am. Chem. Soc., 78., (1956.) 6213. irodalmi helyen. A találmány szerinti eljárás előnye tehát az, hogy egy A4-3-oxo-szteroidból egy lépésben, közvetlenül egy A4-3-oxo-6-metilén-szteroidhoz jutunk, amelyet ezután kívánt esetben, önmagában ismert módon, hidrogénezéssel ismert A4-3-oxo-6a-metil-szteroidokká alakíthatunk, illetve ismert A46-3-oxo-6-metil-szteroidokká izomerizálhatunk. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákkal közelebbről szemléltetjük. 1. példa 5.0 g 17,21-diacetoxi-4-pregnén-3,20-dion 35 ml vízmentes metilénkloriddal és 22,5 ml formaldéhiddimetilacetállal készített oldatát szobahőmérsékleten összekeverjük 1,0 g foszforpentoxid és 7,5 g Kieselgel részletekben beadagolt keverékével. A reakcióelegyet 3 napon át szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk további 11 ml formaldehid-dimetilacetált, 500 mg foszforpentoxidot és 3,75 g Kieselgelt. További két nap múlva a reakcióelegyet leszivatjuk, a maradékot metilénkloriddal alaposan megmossuk és vákuumban szárazra pároljuk. A nyersterméket 350 g Kieselgelen hexán-etilacetát-gradienssel (0—50% etilacetát) tisztítjuk. így 3,6 g 17a,21-diacetoxi-6-metilén-4-pregnén-3,20-diont kapunk, amelynek olvadáspontja 227—228 °C; [a]B = +165° (kloroform). 2. példa 5.0 g 17a-acetoxi-4-pregnén-3,20-diont az 1. példában leírt módon 2,7 g 17o-acetoxi-6-metilén-4-pregnén-3,20- dionná alakítunk. Olvadáspont: 232,5—234 °C. 3. példa 2.0 g 17/3-acetoxi-4-androsztén-3'-ont az 1. példában megadott körülmények között 860 mg 17/3-acetoxi-6-metilén-4-androsztén-3-onná alakítunk és tisztítjuk. Olvadáspont: 138-140 °C. 4. példa 5.0 g 21-acetoxi-17a-nitrooxi-4-pregnén-3,20-diont az 1. példában leírt módon 2,4 ^ 21-acetoxi-6-pietilén-17anitrooxi-4-pregnén-3,20-dionná alakítunk. Olvadáspont: 136-137 °C. 5. példa 5.0 g 21-acetoxi-ll/3,17a-dinitrooxi-4-pregnén-3,20-diont az 1. példában leírt módon 2,6 g 21-acetoxi-6-metilénll/3,17a-dinitrooxi-4-preg-nén-3,20-dionná alakítunk. Olvadáspont: 167,5—171 °C (bomlás). 6 példa 5.0 g 21-acetoxi-4,16-pregnadién-3,20-diont az 1. példában leírt módon 2,3 g 21-acetoxi-6-metilén-4,16-pregnadién-3,20-dionná alakítunk. Olvadáspont: 159,5—161 °C. 7. példa 5.0 g 4-androsztén-[17(|8—r)-spiro-S’]-perhidro-fürán- 2’,3-diont az 1. példában leírt körülmények között 2,5 g 6-metilén-4-androsztén-[17(/3—r)-spiro-S’]-perhidro-furán-2’,3-dionná alakítunk és tisztítjuk. Olvadáspont: 142-143 °C. 8 példa 17a,21-Diacetoxi-4-pfegnén-3,20-dion és 3,17a,21-triacetoxi-3,5-pregnadién-20-on keverékét, amelyet 5,0 g 21-acetoxi-17a-hidroxi-4-pregnén-3,20-dionból állítottunk elő 63 ml dietilénglikol-dimetiléterben 7,4 g N,N- dimetilamino-piridinnel és 7,4 ml ecetsavanhidriddel az elegyet 6,5 órán át 80 °C-on keverve, az 1. példában leírt körülmények között 2,4 g 17a21-diacetoxi-6-metilén-4-pregnén-3,20-dionná alakítjuk. Olvadáspont: 227—228 °C. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
