184359. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-helyettesített benzopiránok előállítására
1 184 359 2 3-izopropiIamino-l-(3-fenil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-7-iloxi)-2-propanol i.v., illetve nyulakon enterálisan jelentős és tartós vérnyomáscsökkentést okoz a szívfrekvencia, a légzésvolumen és a légzésfrekvencia megváltozása nélkül. Patkány Langendorff-szíven 10 ^g/0,1 ml) adag fokozza a koronária átáramlást. A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületeknek további előnyös gyógyászati hatásokkal rendelkező speciális csoportját képviselik az (Ic) általános képletű vegyületek — ahol R,, R2 és n jelentése a fenti —, melyek vémyomássüllyesztő hatása rendkívül erős. így a 3-izopropilamino(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-7-iloxi)-2-propanol esetében még az LDso/320 mg/kg i.v. adag is 33,5%-os vérnyomássüllyedést okoz altatott macskáknál (LD50:66 mg/kg i.v. egéren). A találmányunk szerint előállított (I) általános képletű vegyületek előnyös gyógyászati tulajdonságokkal rendelkező speciális csoportját képviselik az (Id) általános képletű vegyületek — ahol R3 jelentése a fenti, kivéve a hidrogénatomot, Rí és R2 és n jelentése a fenti —, melyek jelentős antiizoproterenol hatással rendelkeznek, így ß-adrenergreceptor blokkolóként használhatók fel a gyógyászatban. Az (Id) általános képletű vegyületek közül különösen előnyös az l-(2-metil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-7-iloxi)- 3-ciklohexilamino-2-propanol, mely macskán a 2 mg/kg i.v. adott izoproterenol vémyomássüllyesztő és szívfrekvencia növelő hatását az LD50/io i.v. adagban erősen gátolta. További előnyös gyógyászati hatású speciális csoportját képviselik a találmányunk szerint előállított (I) általános képletű vegyületeknek az le általános képletű vegyületek, ahol R, és R2 jelentése a fenti, R3 jelentése a fenti, kivéve a fenil csoportot. Ezek a vegyületek a patkányokon 30 jtg/kg i .v. adott akonitin által okozott arritmiát az LD50/io i.v. adagban jelentősen csökkentik és mérsékelik az izoproterenol által létrehozott vérnyomássüllyesztést, valamint szívfrekvencia növekedést. Különösen előnyös gyógyászati hatásai vannak az l-(2-metil-4H-l-benzopirán -4-on-7-iloxi)-3-(l,l-dimetiletilamino)-2-propanolnak, mely LD50/2o i.v. adagban altatott macska vérnyomását erősen (50,2%) csökkenti, a szívfrekvencia lényeges megváltozása nélkül. A vegyület e mellett nyúl vékonybélen paraszimpatolitikus és közvetlen simaizom hatással rendelkező spazmolitikum, és oldja a patkány bélen acetilkolinnal, valamint bárium-kloriddal létrehozott görcsöt is. A találmány szerinti (I) általános képletű új vegyületek önmagában ismert módon állíthatók elő, például úgy, hogy: a) valamely (III) általános képletű vegyületet — ahol R3, R4, R5, Rs, R? jelentése a fenti, Z pedig — Cfl—CH2, ÜX vagy —CHOH(CH2)n—Híg képletű csoportot jelent, ahol n jelentése a fenti, Híg pedig halogénatomot, előnyösen klór, vagy brómatomot jelent — egy R,R2NH általános képletű aminnal — ahol Rí és R2 jelentése a fenti — reagáltatunk, vagy b) amennyiben az (I) képletű termékben Rt és R2 jelentése hidrogén atom, a fenti eljárást ammónia helyett dikarbonsavimidekkel, igen előnyösen szukcinimiddel, vagy ftálimiddel is végrehajthatjuk, amikor a keletkezett N- helyettesített imideket ismert módon hidrolízissel, ftálimid esetében különösen előnyösen hidrazinnal bontjuk meg. Eljárásunk a) és b) változatánál a reakciót célszerűen valamely szerves oldószerben, vagy vizes szerves oldószerben, vagy szerves oldószerek elegyében, előnyösen alkoholokban, igen előnyösen etilalkoholban hajtjuk végre. A reakció hőmérsékletét 10° és 100° között, előnyösen 50° és 90° között tartjuk. A reakcióidő a hőmérséklettől függően 0,2 és 20 óra között változik, 60—85° között 2—4 óra melegítés általában a legmegfelelőbb. c) valamely az (I) általános képletű vegyületek speciális csoportját képező (TV) általános képletű vegyületet — ahol R3, Rí, RS, Re, R7 és n jelentése a fenti — az (V) általános képletű karbonil vegyülettel—ahol R9 jelentése hidrogén atom, vagy 1—6 szénatomszámú alkil csoport, Rio jelentése 1—6 szénatomszámú alkilcsoport, fenilalkil, dimetoxifenil, vagy fenilcsoport, R9 és R10 együttesen a karbonil szénatommal 5—7 szénatomszámú gyűrűt is képezhetnek—vízkilépés mellett reagáltatunk, majd az így képződött (VI) általános képletű Schiff-bázist — ahol az R helyettesítők és n jelentése a fenti — redukálunk. A kondenzációt oldószer nélkül, a reagensek összedörzsölésével ömledékben, vagy valamely szerves oldószer, vagy hígítószer alkalmazásával végezzük el, előnyösen melegítéssel, amikor a (VI) képletű vegyületek képződnek. A (VI) képletű vegyületek redukcióját katalitikus hidrogénezéssel, előnyösen platina, palládium, vagy Raney-Ni katalizátorral, valamely oldószerben, előnyösen etilalkoholban végezhetjük el. A (VI) képletű vegyületek redukcióját előnyösen végrehajthatjuk valamely kémiai redukálószerrel, különösen előnyösen nátrium-tetrahidro-boráttal. A nátrium-tetrahidroborátos redukciót előnyösen végrehajthatjuk alkoholokban, különösen előnyösen metilalkoholban kevés víz jelenlétében, 0°—40-on. Eljárásunk b) változatának egyik igen előnyös kivitelezése, ha a kondenzációt és redukciót egy lépésben végezzük el, aközbenső (VI) képletű Schiff-bázisok izolálása nélkül. Ezesetben a (TV) általános képletű primer aminokat és az (V) általános képletű karbonil vegyületet valamely oldó és/vagy hígítószerben — előnyösen etilalkoholban melegítés nélkül, vagy melegítve reagáltatjuk, majd az elegyet redukáljuk. Különösen előnyös, ha a reduktív kondenzációt katalitikus hidrogénezéssel etilalkoholban palládium/szén katalizátor jelenlétében végezzük el. Eljárhatunk úgy is, hogy a (IV) képletű aminokat, és az (V) képletű karbonilvegyületeket a katalizátorral és az oldószerrel hidrogénatmoszférában rázzuk, vagy keverjük, tehát a reduktív kondenzációt egy technológiai lépésben végezzük el. d) valamely az (I) általános képletű vegyületek speciális csoportját képviselő (VH) általános képletű vegyületet — ahol Rí, R3, R4, Rs, R«, R7 és n jelentése a fenti, Rn jelentése egy hidrogenolizálható csoport, előnyösen benzilcsoport—hidrogenolízisnek vetünk alá. A hidrogenolízist előnyösen végrehajthatjuk katalitikus hidrogénezéssel, például platina, vagy palládium-szén katali3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
