184359. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-helyettesített benzopiránok előállítására
1 184 359 2 zátorral, előnyösen oldószerben, vagy hígítószerben, igen előnyösen etanolban. Ezzel az eljárásváltozattal az (I) általános képletű vegyületek olyan speciális csoportja képződik, melyben R2 jelentése csak hidrogén atom lehet. e) valamely (VIII) általános képletű fenol származékkot — ahol R3, R4, Rs, Re és R7 jelentése a fenti — a (IX) általános képletű aminokkal — ahol R,, R2 és n jelentése a fenti, vagy a (X) általános képletű aminokkal — ahol X jelentése halogénatom, előnyösen klóratom, vagy brómatom, R,, R2 és n jelentése a fenti — reagáltatjuk, előnyösen szerves oldószerben, vagy hígítószerben. Amennyiben a (VIII) fenolokat a X halogénvegyületekkel reagáltatjuk, a reakciót előnyösen valamely savmegkötőszer jelenlétében hajtjuk végre. Savmegkötőnek előnyösen használhatunk szervetlen, vagy szerves bázisokat, igen előnyösen alkálihidroxidokat, alkáli alkoxidokat, vagy alkálikarbonátokat. Igen előnyösen úgy is eljárhatunk, hogy először a (VTII) fenolok alkálisóját képezzük és ezt használjuk ki indulási anyagnak, ez esetben külön savmegkötőszer jelenlétére nincs szükség. Amennyiben a X halogén vegyületekből indulunk ki, a reakció a (IX) epoxidokon keresztül megy végbe. f) valamely (ül) általános képletű vegyületet — ahol R3, Rí, Rs, R6 és R7 jelentése a fenti, Z jelentése — CHOH—CH2—Cl csoport — fém cianidokkal, előnyösen káliumcianiddal, vagy nátriumcianiddal reagáltatunk oldószeres — előnyösen vizes-alkoholos — közegben, majd az így képződött (XI) általános képletű nitrilt — ahol az R helyettesítők jelentése a fenti — redukáljuk, amikor az (I) általános képletű vegyületek speciális csoportját jelentő (IV) általános képletű vegyületek képződnek, melyeknél n jelentése 2, az R helyettesítők jelentése a fent megadott. Redukálószerként kémiai redukálószereket — előnyösen éteres oldatban lítiumtetrahidro-aluminátot —, vagy katalitikusán aktivált hidrogént — előnyösen ammóniával telített metanolos, vagy etanolos Raney-Ni katalizátor és 10—15 • 103 Pa hidrogén túlnyomás felhasználásával — alkalmazhatunk. Az (I) általános képletű vegyületek kiindulásául szolgáló (III) képletű vegyületek egy csoportját az alábbiak szerint állíthatjuk elő. A (VIII) általános képletű fenolokat l-klór-2,3-epoxipropánnal melegítéssel reagáltatjuk előnyösen kevés piperidin jelenlétében, amikor a (III) képletű 3-klór-2-hidroxi-propil származékok képződnek (Z jelentése a (ül) képletben — CHOH—CH2C1 csoport). Amennyiben utóbbi terméket valamely sósav elvonásra képes reagenssel kezeljük — előnyösen szervetlen bázikus reagensekkel, igen előnyösen nátriumkarbonáttal, vagy az l-klór-2,3-epoxipropán feleslegével — a megfelelő 2,3-epoxipropil származékokat kapjuk meg (Z jelentése a (III) képletben —Cí^—CH2 cso-O port). A (ül) képletű vegyületek egy másik csoportját a (VÜI) általános képletű vegyületek és l,4-diklór-2-butanol — előnyösen erősen bázikus közegben — 60—65 °C-on katalitikus mennyiségű kvaterner ammonium só jelenlétében végzett reakciójával állíthatjuk elő. Igen előnyösen alkalmazhatunk bázikus közegként vizes káliumhidroxid oldatot, kvaterner sóként pedig tetrabutilammóniumhidrogén-szulfátot. A reakciót elősegíti, ha iners atmoszférát biztosítunk, ilyenkor jó nyeredékkel képződnek a megfelelő 4-klór-2-hidroxi-butil származékok (Z jelentése a (III) képletben —CHO — (CH2)2—Cl csoport). A (III) képletű vegyületek ugyanezen csoportját olymódon is előállíthatjuk, hogy a (VIII) általános képletű fenolokat l-klór-3,4-epoxibutánnal melegítéssel reagáltatjuk előnyösen kevés piperidin jelenlétében, amikor a (ül) képletű 4-klór-2-hidroxi-butil származékok keletkeznek (Z jelentése a (ül) képletben -CHOH-CH2CH2Cl). A találmányunkban szereplő (I) általános képletű új vegyületek gyógyszerkészítményekként kikészítve használhatók fel legelőnyösebben, melyek a hatásos mennyiséget tartalmazzák, adott esetben szervetlen, vagy szerves szilárd, vagy folyékony gyógyszerészetileg használható hordozóanyagokkal együtt. A gyógyszerkészítmények enterális, vagy parenterális úton adagolhatok. Előnyös készítési forma a tabletta, vagy kapszula, melyek a hatóanyagot hígítószerekkel, például laktózzal, dextrózzal, szacharózzal, mannittal, szorbittal, cellulózzal és ezek származékaival, glicinnel, és/vagy síkosító anyagokkal, mint például kovafölddel, talkummal, sztearinsavval és sóival, polietilénglikollal, kötőanyagokkal, mint szili Icátokkal, keményítővel és származékaival, zselatinnal, metil-cellulózzal, töltő anyagokkal, habosító keverékekkel, festékekkel, ízesítő szerekkel együtt tartalmazzák. A farmakológiailag hatásos új vegyületek parenterálisan adagolható készítmények, vagy infúzióoldatok formájában is használhatók. E gyógyszerkészítményeket, melyek szükség esetén további farmakológiailag hatásos anyagokat tartalmazhatnak — önmagában ismert módon, például szokásos keverő, szemcsésítő, drazsírozó, oldó, vagy liofilizáló eljárásokkal állítjuk elő és mintegy 0,2—100%, különösen mintegy 1—50% hatóanyagot tartalmaznak. Az adagolás különböző tényezőktől, így az alkalmazás módjától, fajtától, kortól és/vagy az egyén állapotától függ. A napi dózis orális adagolásnál mintegy 0. 1—2,0 g, körülbelül 70 kg testsúlyú egyének esetében. A következő példák a találmány ismertetésére szolgálnak, anélkül, hogy a találmány oltalmi körét e példákra szorítanánk. PÉLDÁK A. Előállítási példák 1. Példa a) 6,64 g l-klór-4-(3-fenil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán- 7-iloxi)-2-butanol és 3,7 cm3 ciklohexilamin elegyét 3 órán át 95°-on tartjuk. Az elegyet 10 cm3 metanolban oldjuk, az oldathoz 6 cm3 sósavval telített metanolt adunk, majd az oldatot bepároljuk. A maradékot 40 cm3 benzolban oldjuk, a benzolos oldatot vízzel kirázzuk és bepároljuk; így 6,2 g nyers 4-ciklohexil-amino-l-(3-fenil-3,4-dihidro-2H-lbenzopiran-7-iloxi)-2-butanol hidrokloridot kapunk. Acetonból kristályosítva a súlya 5,0 g, o.p. : 157—159°. A sósavas sóból felszabasított bázis 114—116-on olvad. Abázisból metiljodiddal az l-(3-fenil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán- 7-iloxi)-4-(dimetil-ciklohexil-ammónium)-2-butanol-jodidot kapjuk meg (o.p.: 208°). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
