184359. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-helyettesített benzopiránok előállítására
1 184 359 2 A találmány tárgya eljárás a szívgyógyászatban előnyös hatású, a 7-es helyzetben helyettesített (I) általános képlett! benzopirán származékok előállítására. Az (I) képletben R, és R2 jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkil, hidroxil-alkil, 2—6 szénatomos alkenil, 3—6 szénatomos cikloalkil, 1—6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó fenilalkil, 1—6 szénatomos alkilcsoportokat tartalmazó dialkoxi-fenilalkil csoport lehet, R3 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomszámú alkil csoport, vagy fenilcsoport, R* jelentése hidrogén atom, Rs jelentése hidrogénatom, vagy fenilcsoport lehet, vagy R4 és R5 együttes jelentése egy kötő elektronpár lehet a benzopirán gyűrű C2 és C} atomja között, Rs és R7 jelentése hidrogénatom, vagy együttes jelentésük oxigén atom lehet, n jelentése 1, vagy 2, azzal a megkötéssel, hogy a pirángyűrű egyidejűleg csak egy alkil, vagy fenil csoporttal lehet helyettesítve. Az (I) általános képletű vegyül etek sói elsősorban savaddíciós sók és szervetlen savakkal, mint hidrogénkloriddal, hidrogénbromiddal, kénsavval, vagy foszforsavval, vagy alkalmas szerves savakkal, elsősorban karbonsavakkal és szulfonsavakkal, mint ecetsavval, borostyánkősavval, glikolsawal, tejsavval, borkősavval, citromsavval, aszkorbinsavval, maleinsawal, benzoesavval, toluolszulfonsavval képezett, gyógyászatilag alkalmazható nem mérgező sav-addíciós sók, valamint R«X általános képletű, kvaterner só képzésre alkalmas vegyületekkel — ahol Rs jelentése 1—4 szénatomszámú alkil, igen előnyösen metilcsoport, X jelentése előnyösen halogén, szulfát, vagy foszfát lehet — képzett kvatemer ammonium sók. A találmányunk szerint előállított (I) általános képletű vegyületek optikailag aktív és racém formában gyógyászati célra egyaránt felhasználhatók, megnevezésükbe mind az optikailag aktív, mind a racém vegyületek egyaránt beleértendők. Ismeretes, hogy a szívgyógyászatban többféle ariloxipropanolamin vegyületet használnak, elsősorban szívarritmia, angina pectoris és magas vérnyomás gyógyítására. A gyógyhatásokban jelentős szerepet tulajdonítanak e vegyületek /3-adrenergreceptor blokkoló hatásának. E gyógyszereknél az oxipropanolamin oldallánc csaknem minden esetben azonos, az aminocsoport rendszerint valamilyen elágazó alkil csoporttal van helyettesítve, az esetek legnagyobb részében izopropil- vagy tercier-butilcsoporttal; az előnyös terápiás hatásokat az aril gyűrű variálásával érik el. Arii csoportként előnyösnek bizonyult az a-naftil csoport és a különböző helyettesítéseket tartalmazó fenil csoport. Ismeretes továbbá, hogy a fenil- és naftilcsoport helyett néhány, elsősorban kondenzált heterociklusos gyűrűs csoportot tartalmazó oxi-propanolamin származéknak is kedvező hatásai vannak a szívgyógyászatban. Bár utóbbiak között néhány oxigén heterociklussal helyettesített oxipropanolamin is szerepel, nem ismeretes az (I) általános képletnek megfelelő szerkezetű 7-helyettesített benzopirán, melynek előnyös szívterápiás hatásai lennének, sőt az (I) általános képletű vegyületekhez közelálló (II) általános képletű benzpiránokról határozottan leszögezték, hogy azok a várakozással ellentétben hatástalanok [J. Med. Chem. 15, 868 (1972)]. Fentiekből következik, hogy az aminoalkohol oldallánc mellett a hatás szempontjából a heterociklus szerkezetének is döntő szerepe van. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű 7-helyettesített benzpiránoknak, illetve fiziológiailag elviselhető addiciós sóinak a pirángyűrű helyettesítőitől és az alkanolamin oldallánc szénatomszámától függően különböző igen értékes gyógyászati, különösen a szívterápiában felhasználható hatásuk van, ennélfogva alkalmazhatók az embergyógyászatban el sősorban szívkoszorúér megbetegedések kezelésére, vagy megelőzésére, szívarritmia kezelésére, simaizmok tónusának csökkentésére és vérnyomáscsökkentésre. A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek speciális csoportját képviselő (la) általános képletű vegyületek — ahol Rj és R2 jelentése a fenti, ezen belül előnyös, ha R, jelentése elágazó alkil-, vagy cikloalkilcsoport, R2 jelentése pedig hidrogén atom — igen értékes, antiarritmiás, antianginás és vérnyomáscsökkentő farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek az elvégzett kísérletek tanúsága szerint. így a 4-ciklohexil-amino-l-(3-fenil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-7-iloxi)-2-butanol az i.v. mért LD5o/io dózisban patkányoknál 30 ng/kg i.v. adott akonitin által létrehozott arritmiát kivédi. Altatott macskák esetében a Strophantin által kiváltott kamrai tachycardiát hosszú időre (19 perc) felfüggeszti. Nyitott mellkasú altatott macskánál a kamrai fibrillációs küszöböt jelentősen megemeli és erősebb hatású, mint a Propranolol. Elektrofiziológiai kísérletek szerint 5xlO'5 M koncentrációban tengerimalac izolált bal szívfülcsén az effektiv refrakter periódusra gyakorolt hatásában közel egy nagyságrenddel erősebb hatású mint a Practolol és megközelíti a Propranolol hatását. A vegyület antiizoproterenol hatása mérsékelt. Tengerimalac bal szív fülesén 5xl0~5 M-ben van antiizoproterenol hatása, míg trachea készítményen csak 10~4 M-nek van hasonló hatása. A koncentráció görbék lefutása arra mutat, hogy az antiizoproterenol hatás nem kompetitiv jellegű, így a találmányunk szerint előállított (la) típusú vegyületek az erős antiarritmiás hatás ellenére nem tekinthetők ßreceptor blokkolóknak. Gyógyászati szempontból igen fontos a találmányunk szerint előállított (la) típusú vegyületek erős antianginás hatása. Uretánnal altatott nyúlon a 0,5 E/kg omitin-vasopressin által előidézett EKG T-hullám emelkedést a 4-ciklohexilamino-l-(3-fenil-3,4-dihidro-2H-l-benzopiran-7-iloxi)-2- butanol LD50/4o dózisban gyakorlatilag teljesen kivédi és a hatását tekintve jelentősen felülmúlja a Propranololt. Kedvező, hogy a jelentős antiarritmiás és antianginás hatások mellett az (la) képletű vegyületek altatott macska vérnyomását és szívfrekvenciáját csak kismértékben csökkentik, tehát nincs szívgyengítő hatásuk. A találmányunk szerint előállított (I) általános képletű vegyületek egy másik speciális csoportját képviselő (Ib) általános képletű propanolaminok — ahol R, és R2 jelentése a fenti — szintén igen előnyös, de az (la) butanolaminoktól eltérő gyógyászati hatásokkal rendelkeznek. így a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
