184356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 16-amino-prosztaglandin-származékok előállítására
1 184 356 2 Infravörös színkép (film): y NH + OH 3600—3100, y C = O 1730, v C = C 1615 cm’1. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13): á 3,6 (OCH3, s, 3H), 3,8 (H—15,16, m, 2H), 4,1 (H-9,11, m, 2H), 5,0 (CH2—Ar-N02, átfedő jelek), 5,3 (H-5,6, m, 2H), 5,5 (H—13,14, m, 2H), 7,3,7,4 (H-Ar, H-Ar-N02, átfedő jelek), 8,1 (H—Ar/o-nitro,) d, 2H) ppm. Tömegspektrum: A jellemző ionok tömegszáma (m/z): 399,368,352,308, 299, 290, 255, 236. 3. példa 9a, 11a, 15(£)-trihidroxi-16(S)-aminoT7-fenil-5-cisz, 13- -transz-18,19,20-trinor-prosztadiénsav (I; Y = W = H, A izomer) 600 mg (0,0014 mol) 9a, 11a, 15(£)-trihidroxi-16(S)amino-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18, 19, 20-trinorprosztadiénsav-metilészter (A izomer, 1. példa) metanolban készült oldatához 0 °C-on 500 mg (0,021 mól) 8 ml vízben oldott litiumhidroxidot adunk. A reakcióselegyet nitrogén atmoszférában 0 °C-on 16 órán keresztül kevertetjük, majd az oldat pH-ját 8%-os vizes oxálsav oldattal pH 5,5-re állítjuk. A metanolt 5 °C-on vákuumban lepároljuk és a vizes oldatot liofilizáljuk. A kapott száraz maradékot 10 g szilikagél (Kieselgel 40, Reanal, Budapest) oszlopon fokozatosan növekvő metanol tartalmú kloroform elegyekkel kromatografáljuk. A termék20 % metanol tartalmú kloroformmal oldódik le az oszlopról. így 500 mg (86%-os hozam) rétegkromatográfiásan egységes (futtató elegy: metanolkloroform 30:70, Rf = 0,25) 9a, 11a, 15(£)trihidroxi-16(S)-amino-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18, 19, 20-trinor-prosztadiénsavat (A izomer) kapunk. Infravörös színkép (film): u OH 3700—2500, u COOH 1700 (váll), u COO" 1560, 7 CH = CH (transz) 970 cm"1. Mágneses magrezonancia spektrum (DMSO-d6): ô 2,8 (H—16, m, 1H), 3,8, 4,0, 4,25 (H-9,11,15, m, 3H), 5,35 (H-5,6, m, 2H), 5,5-5,6 (H-13,14, m, 2H), 7,35 (H-Ar, s, 5H) ppm. 4. példa 9a, 11a, 15(£)-trihidroxi-16(S)-amino-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18, 19,20-trinor-prosztadiénsav (I; Y = W = H, B izomer) 315 mg (0,00075 mol) 9a, Ha, 15(£)-trihidroxi-16(S)amino-17-fenil-5-cisz, O-transz-18, 19, 20-trinor-prosztadiénsavmetilészter (B izomer, 2. példa) 12 ml metanolban készült oldatához 0 °C-on 4 ml vízben oldott 270 mg (0,0112 mól) litiumhidroxidot adunk. A reakcióselegyet nitrogén atmoszférában 0 °C-on 16 órán keresztül kevertetjük, majd a terméket a 3. példában leírt módon izoláljuk, így 280 mg (90%-os hozam) kromatográfiásan tiszta 9a, 11a, 15(ö-trihidroxi-16(S)-aminoT7-fenil-5-cisz, 13- -transz-18, 19, 20-prosztadiénsavat (B izomer) kapunk. Infravörös színkép (film): v OH 3700—2500, y COOH 1700, y COO" 1570, 7 CH = CH (transz) 970 cm"1. Mágneses magrezonancia spektrum (DMSO-d*): ő 2,9 (H—16, m, 1H), 3,5-4,2 (H-9,11,15, m, 3H), 5,4 (H-5,6, m, 2H), 5,5-5,6 (H-13,14, m, 2H), 7,3 (H-Ar, s, 5H) ppm. 5. példa 9a, 11a, 15(£)-trihidroxi-16(S)-amino-17-p-hidroxifenil-5-cisz,-13-transz-18, 19, 20-trinor-prosztadiénsav-metilészter (I; Y = CH3, W = OH, A izomer) 612 mg (0,001 mol) 9a, 11a, 15(£)-trihidroxi-16(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-17-p-hidroxifenil-5-cisz-13- -transz-18,19,20-trinor-prosztadiénsav-metilésztert (A izomer) 9 ml ecetsavban oldunk, majd a 0 °C-ra hűtött oldathoz kevertetés közben 3 ml vizet és 325 mg (0,005 mól) cinkport adunk. A reakcióselegyet 0 °C-on nitrogén atmoszférában 1 órán keresztül kevertetjük, majd hűtés közben az oldat pH-j át 2n nátriumhidroxid oldattal 6-ra állítjuk és az oldatot liofilizáljuk. A szilárd maradékot 10 g szilikagélből (Kieselgel 40, Reanal, Budapest) készített oszlopon fokozatosan növekvő metanol tartalmú kloroform elegyekkel kromatografáljuk. A termék 12% metanolt tartalmazó kloroformmal oldódik le az oszlopról. így 340 mg (78 % -os hozam) rétegkromatográfiásan egységes 9a, 11a, L5(£)-trihidroxi -16(S) - amino-17-p- hidroxifenil-5 -cisz, 13 -transz -18.19.20- trinor-prosztadiénsav-metilészterhez (A iromer) jutunk. Infravörös színkép (film): y OH 3600—3100 y C = O 1725 cm"1. Mágneses magrezonancia spektrum (CD3OD): ő 2,7 (H—16, m, 1H), 3,6 (OCH3, s, 3H), 3,9-4,3 (H-9,11,15, m, 3H), 5,4 (H-5,6, m, 2H), 5,6 (H-13,14, m, 2H), 6,7 (H—Ar,d, 2H), 7,1 (H-Ar,d, 2H) ppm. Tömegspektrum: molekulasúly (m/z): 433 A jellemző ionok tömegszáma (m/z): 433,326,310,164, 150, 136. ói példa 9a, 11a, 15(0-trihidroxi-16(S)-amino-17-p-klórfenil-5- -cisz, 13-transz-18,19,20-trinor-prosztadiénsav-metilészter (I; Y = CH3, W = Cl, A izomer) 630 mg (0,001 mol) 9a, 11a, 15(£)-trihidroxi-16(S)-pnitrokarbobenzoxamido-17-p-klórfenil-5-ciszl3-transz-18, 19.20- trinor-prosztadiénsav-metilésztert (A izomer) 9 ml ecetsavban oldunk, majd a 0 °C-ra hűtött oldathoz kevertetés közben 3 ml vizet és 325 mg (0,005 mól) cinkport adunk. A reakcióelegyet 0 °C-on nitrogén atmoszférában 1 órán keresztül kevertetjük, majd hűtés közben az oldat pH-ját 2n nátriumhidroxid oldattal 6-ra állítjuk, és az oldatot liofil záljuk. A szilárd maradékot 10 g szilikagélből (Kieselgel 40, Reanal, Budapest) készített oszlopon fokozatosan növekvő metanol tartalmú kloroform elegyekkel kromatografáljuk. A termék 10% metanolt tartalmazó kloroformmal oldódik le az oszlopról. így 340 mg (72%-os hozam) rétegkromatográfiásan egységes 9a, 11a, 15(£)-trihidroxi-16(S)amino-17-p-klórfenil-5-cisz, 13-transz-18,19,20-trinorprosztadiénsav-metilészterhez (A izomer) jutunk. Infravörös színkép (film): v OH 3600—3100 y C = O 1730 cm'1. Mágneses magrezonancia spektrum (CD3OD): ő 2,8 (H—16, m, 2H), 3,1 (CH2-Ar, m, 2H), 3,6 (OCH3, s, 3H), 3,8-4,2 (H-9,11,15, m, 3H), 5,4 (H-5,6, m, 2H), 5,6 (H-13,14, m, 2H), 7,2 (H-Ar, s, 4H) ppm. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 7
