184356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 16-amino-prosztaglandin-származékok előállítására
1 184 356 2 7. példa 9a, 11a, 15(ö-trihidroxi-16(S)-amino-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18, 19,20-trinor-prosztadiénsav(I; Y = W = H, A izomer) 350 mg 9a, 11a, 15(0-trihidroxi-16(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-5-cisz, 13-transz-18, 19, 20-trinor-prosztadiénsav-metilésztert (A izomer) felszuszpendálunk 60 mg Rhizopus oryzae lipáz enzimet, 350 mg gumiarábikumot és 15 mg nátrium-taurokolátot tartalmazó 20 ml, 8-as pH-jú 0,1 M-os foszfatpufferben. A szuszpenziót 28 °C-on 2 napig rázógépen rázatjuk, majd 100 ml vízzel hígítjuk, citromsavval pH 3-ra savanyítjuk és háromszor 20 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos extraktumot vákuumban bepároljuk. A 9a, 11a, 15(£)-trihidroxi-16-(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-5-cisz, 13-transz-18, 19, 20-trinor-prosztadiénsavat (A izomer) tartalmazó bepárlási maradékot 3 ml 70%-os vizes ecetsavban oldjuk. Az oldatot 0 °C-ra hűtjük, és ezen a hőmérsékleten 290 mg cinkporral nitrogén atmoszférában 1 óránátkevertetjük. Ezután 20 ml diklórmetánt adunk a reakcióelegyhez, majd a cinkport leszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot 5 g kovasavból készített oszlopon fokozatosan növekvő metanol tartalmú kloroform-metanol elegyekkel kromatografáljuk. A termék 20% metanol tartalmú kloroformmal oldódik le az oszlopról. így 101 mg 9a, 11a, 15(£)-trihidroxi-16(S)-amino-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18, 19, 20-trinor-prosztadiénsavat (A izomer) kapunk. Hozam: 50%. 8. példa 9a, 11a, 15(£)-trihidroxi-16(S)-amino-17-p-metoxifenil-5-cisz, 13-transz-18, 19, 20-trinor-prosztadiénsavmetilészter (I; Y = CH3, W = OCH3, A izomer) 626 mg (0,001 mol) 9a, 11a, 15(£)-trihidroxi-16(S)-pnitrokarbobenzoxamido-17-p-metoxi-fenil-5-cisz, 13-transz-18, 19, 20-trinor-prosztadiénsav-metilésztert (A izomer) 9 ml ecetsavban oldunk, majd a 0 °C-ra hűtött oldathoz kevertetés közben 3 ml vizet és 325 mg (0,005 mól) cinkport adunk. A reakcióelegyet 0 °C-on nitrogén atmoszférában 1 órán keresztül kevertetjük, majd hűtés közben az oldat pH-ját 2n nátriumhidroxid oldattal 6-ra állítjuk és az oldatot liofilizáljuk. A szilárd maradékot 10 g szilikagélből (Kieselgel 40, Reanal, Budapest) készített oszlopon fokozatosan növekvő metanol tartalmú kloroform elegyekkel kromatografáljuk. A termék 8 % metanolt tartalmazó kloroformmal oldódik le az oszlopról. így 313 mg (70%-os hozam) rétegkromatográfiásan egységes 9a, 11a, 15(£)-trihidroxi-16(S)-amino-r7-p-metoxifenil-5-cisz, O-transz-18, 19, 20-trinor-prosztadiénsavmetilészterhez (A izomer) jutunk. Infravörös színkép (fdm): v OH 3600—3100, uC = O 1730, dC-O-C 1200, 1250cm'1. Mágneses magrezonancia spektrum (CD3OD): ő 3,6 (OCH3, s, 3H), 3,7 (Ar—OCH3, s, 3H), 3,8-4,3 (H—9,11,15, m, 3H), 5,4-5,7 (H-5,6,13,14, m, 4H), 6,9 (H—Ar, m, 2H), 7,1 (H—Ar, m, 2H) ppm. Tömegspektrum: molekulasúly (m/z): 447 A jellemző ionok tömegszáma (m/z): 447,416, 326,150, 121. 8 9. példa Gyógyszerkészítmény előállítása 2 mg hatóanyagot tartalmazó, állatgyógyászati célokra szolgáló, 5 ml-es injekciós készítmény előállítását például 5 az alábbi módon végezhetjük: 9a, 11a, 15(£-trihidroxi-16(S)-amino-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18, 19, 20--trinor-prosztadiénsav-metilészter (A izomer) 2 mg benzilalkohol 40 mg propilénglikol 100 mg desztillált víz ad 5 ml 15 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás I általános képletű, a 17-es szénatomon helyettesített vagy helyettesítetlen fenil-csoportot tartalmazó 16-amino-18,19,20-trinor-prosztaglandin származékok — 20 ahol a 15-ös és a 16-os szénatom S vagy R konfigurációjú lehet, továbbá Y hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot, W hidrogénatomot, halogénatomot, hidroxil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoportot jelent — és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy vala-25 mely XII általános képletű 9a, 11a, 15-trihidroxi-16-p-nitrokarbobenzoxamido-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18, 19, 20-trinor-prosztadiénsav származék — ahol a 15-ös és a 16-os szénatom S vagy R konfigurációjú lehet, W jelentése a tárgyi körben megadott és Y rövidszénláncú alkilcsopor-30 tot jelent — észtercsoportját és p-nitrokarbobenzoxivédőcsoportját tetszőleges sorrendben eltávolítjuk, azzal a megkötéssel, hogy olyan I általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol W jelentése a tárgyi körben megadott és Y rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, csak a 35 p-nitrokarbobenzoxi-védőcsoportot távolítjuk el, majd a kapott I általános képletű vegyületet kívánt esetben valamely szerves vagy szervetlen savval sóvá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a p-nitrokarbobenzoxi-védőcso-40 portot cink-ecetsavas redukcióval távolítjuk el. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az észtercsoportot valamely rövidszénláncú alkanol, célszerűen metanol és víz elegyében, valamely alkálifémhidroxiddal, célszerűen litiumhid-45 roxiddal való hidrolízis, majd ezt követő savas kezelés útján távolítjuk el. 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az észtercsoportot valamely észteráz enzimmel, célszerűen Rhizopus orizae lipázzal tá-50 volítjuk el. 5. Eljárás állatgyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított I általános képletű új 9a, 11a, 15(£)-trihidroxi-16- -amino-17-fenil-18,19,20-trinor-prosztadiénsav származé-55 kokat, vagy azok savaddíciós sóit — ahol Y és W jelentése az 1 igénypontban megadott — önmagukban, vagy egyéb — az I általános képletű vegyületekkel szinergizmust nem mutató—gyógyászati hatású vegyületekkel a gyógyszerkészítésben alkalmazott segédanyagok felhasználásával is-60 mert módon gyógyszerré alakítjuk. (3 db ábra)
