184340. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-helyzetben htt PGI 1-származékok előállítáásra
1 184 340 2 2. példa 5-jód-4-hidroxi-l 1,15-di-O-acetil-PGI, -metilészter Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az el- 5 téréssel, hogy reakcióközegként metilénkloridot használunk, az N-bróm-szukcinimid helyett pedig 82,50 mg (0,325 mM) jódot adagolunk 3 ml metilénkloridban oldva. így 169,5 mg (0,285 mM) (92 %) cím szerinti vegyületet kapunk. 10 Analitikai adatok: Vékonyrétegkromatográfia: szilikagél G lapon, 15:1 arányú diklórmetán-aceton futtatóelegyben Rf értékek: 15 0,53,0,45 és 0,35, (Hívó: foszformolibdénsav.) NMR (CDCI3,5) 5,41—5,55 (m, 2H, olefin protonok) 5,15-5,3 (m, 2H, CHOAc) 4,55-4,90 (m, 1H, CHOAc) 20 4,20 (t, 1H, CHO) 4,15 (t, 1H, CHO) 3,7 (s, 3H, CH3O) 5-Fenihzelenil-4-hidroxi-l 1,15-di-O-acetil-PGI xmetilészter Az 1. példában leírtak szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy N-bróm-szukcinimid helyett 76,69 mg (0,325 mM) fenilszelenil-bromidot adagolunk a reakcióelegyhez. így 177,9 mg (90 %) cím szerinti vegyületet kapunk. 35 R1 és R2 helyén CH3CÖ-csoportot és R helyén metilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületről a tetrahidrofuránt dekantálással eltávolítjuk, a maradékot 5 ml etanolban szuszpendáljuk, és —20 °C-ra lehűtjük. Ezen a hőmérsékleten 120,17 mg (3,18 mM) nátiium-bórhidridet adagolunk a reakcróelegybe, majd két órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután 50 ml éterrel hígítjuk, vízzel, telített só-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A bepárlási maradékként kapott cím szerinti nyerstermék súlya: 207,5 mg (83 %). Ez epimerelegyként gyakorlatilag csak a cím szerinti vegyületet tartalmazza. Vékonyrétegkromatográfia: szilikagél G lapon, 15:1 arányú diklórmetán-aceton elegyben Rf értékek: 0,43, 0,55,0,61. A fentiekhez hasonló eredményt kapunk, ha 203,9 mg higany(II)-acetát helyett 272,9 mg higany(II)-trifluoracetátot használunk. 5. példa 5-Bróm-4-hidroxi-l l,15-bisz( O-tetrahidropiranil j-PGIi -metilészter Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy '4-hidroxi-l 1,15-di-0-acetil-PGF2a-metilészter helyett 171,6 mg (0,31 mM) 4-hidroxi-1 l,15-bisz(0-tetrahidropiranil)-PGF2o,-metilésztert mérünk be, és savmegkötőként 155,1 mg (1,55 mM) kalcium-karbonátot alkalmazunk. így 156,12 mg (85 %) cím szerinti vegyületet kapunk. Szilikagél G lapon benzol-etilacetát 2:1 futtatóelegyben a cím szerinti epimer termékelegy 0,45 és 0,50 Rf-nél. A lapokat foszformolibdénsawal hívjuk elő. Analitikai jellemzők: Vékonyrétegkromatográfia: szilikagél G lapon, 15:1 arányú diklórmetán-aceton elegyben Rf értékek: 0,25, 40 0,35 és 0,4. A lapok UV fénnyel vagy foszformolibdénsawal hívhatók elő. NMR (CDCI3, S) 7.2— 7,6 (m, 5H, aromás protonok) 45 5,4-5,6 (m, 2H, olefin protonok) 5.1- 5,3 (t, 1H, CHOC) 4,85-5,0 (t, 1H, CHO) 4.3- 4,6 (t, 1H, CHO) 3,7 (s, 3H, CH3O) 50 3.2- 3,4 (m, 1H, CHSe) 4. példa 55 4-Hidroxi-11,15-di-O-acetil-PGIi -metilészter 250 mg (0,53 mM) 4-hidroxi-ll,15-di-0-acetil-PGF2a-metilésztert feloldunk 5 ml tetrahidrofuránban. Az oldathoz hozzáadunk 265, 2 mg (2,65 mM) kalcium-karbonátot. A kapott szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten hozzáadagolunk 203,9 mg (0,64 mM) higany(II)-acetátot. A reakcióelegyet egy órán át keverjük, majd a kicsapódott, X helyén CH3-COO-Hg-csoportot, Z helyén hidrogénatomot, Y helyén lűdroxilcsoportot, 6. példa 5-Bróm-4-klór-ll,15-di-0-acetil-PGI 1 -metilészter kz 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 4-hidroxi-l 1,15-di-0-acetil-PGF2a-metilészter helyett 150,97 mg (0,31 mM) 4-klór-l 1,15- -di-0-acetil-PGF2a-metilésztert mérünk be. így 157,9 mg (90 %) cím szerinti terméket kapunk. A termék szilikagél G lapon 20:10:1 arányú benol-dioxán-ecetsav futtatóelegyben 0,5 és 0,55 Rf értékeknél jelentkezik. A lapok előhívását foszformolibdénsawal végezzük. 7. példa 5-Bróm-4-etoxi-etoxi-l 1,15-di-O-acetil-PGI 1 -metilészter 270 mg S-bróm^-hidroxi-ll.lS-di-O-acetil-PGIj-metil-észtert feloldunk 5 ml vízmentes diklórmetánban, majd hozzáadunk 460 jul (355 mg) etil-vinilétert és 1 csepp 10 %-os tetrahidrofurános p-toluol-szulfonsav oldatot. A reakcióelegyet 20 percig keverjük szobahőmérsékleten. Ezután 1 csepp trietilaminnal a p-toluolszulfonsav katalizátort közömbösítjük, a reakcióelegyet 70 ml diklórmetánnal hígítjuk, 2,5 %-os nátrium-hidro-3
