184340. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-helyzetben htt PGI 1-származékok előállítáásra
1 184 340 2 gén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyersterméket 25:1 arányú diklórmetán-acetán eleggyel kromatografáljuk. A 15:1 arányú diklórmetán-aceton elegyben szilikagél analitikai lapon 0,65 és 0,55 értéknél jelentkező frakciókat egybegyűjtjük és bepároljuk, így 179,8 mg (58 %) cím szerinti terméket kapunk. 8. példa 5-BrómA-oxo-l 1,15-di-O-acetil-PGI i -metilészter 543,1 mg (2,52 raM) piridinium-klórkromátot felszuszpendálunk 5 ml vízmentes diklórmetánban és 41 mg (0,5 mM) izzított nátrium-acetátot adunk hozzá, majd szobahőmérsékleten hozzáadjuk 115 mg (0,21 mM) 5-bróm-4-hidroxi-l 1,15-di-O-acetiI-PGI]-metilészter 2 ml vízmentes dikiórmetánnal készült oldatát. A reakcióelegyet 7 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd a reakcióelegyhez 5 ml diklórmetánt és 10 ml étert adunk. A szerves fázist Celite 545 (Fischer) ágyon megszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A nyersterméket (150 mg) szilikagél oszlopon 30:1 arányú diklórmetán-aceton elegyben kromatografáljuk és az analitikai rétegkromatográfiás futtatás szerint 15:1 arányú diklórmetán-aceton futtatóelegyben a 0,59 Rf-nél jelentkező frakciókat egybegyűjtjük és bepároljuk, így összesen 77,9 mg (68 %) cím szerinti terméket kapunk. Analitikai j ellemzők : Vékonyrétegkromatográfia: szilikagél G lapon 15:1 arányú diklórmetán-aceton futtatószerrel az Rf érték: 0,59. NMR (CDClj,) 5.4— 5,65 (m, 2H, olefin H) 5.05- 5,35 (m, 2H, CHOAc) 4,1-4,6 (m, 2H, CHO) 3,65 (s,3H, CH30) 2,9-3,2 (m, 3H, CH2CO+CHBr) 2,05 (s, 6H, CH3CO). 9. példa 5-Bróm-4-metoxi-l 1,15-di-O-acetil-PGl x-metilészter 60 mg (0,1 mM) 5-bróm-4-hidroxi-l 1,15-di-O-acetil- PGI]-met ilésztert feloldunk 10 ml éterben, az oldatot 0 °C-ra hűtjük és 3 g szilikagélt adunk hozzá. A szuszpenziós reakcióelegyhez nitrogén-árammal 18 mM diazometánt buborékoltatunk be 3 óra alatt. (Tetrahedron Letter 1979, 4405.) A reakcióelegyet ezután további egy órán át keverjük, majd a szilikagélt kiszűrjük, és az éteres oldatot bepároljuk. A nyersterméket szilikagél oszlopon 30:1 arányú diklórmetán-aceton eleggyel kromatografáljuk és a rétegkromatográfia szerint a 15:1 arányú diklórmetán-aceton 60 elegyben 0,83 Rf értéknél jelentkező termék frakciókat egybegyűjtjük és bepároljuk. így 36,5 mg (65 %) cím szerinti vegyületet kapunk. NMR (CDCI3,5) 3,2 (s, 3H, CH3OCH). 65 10. példa 5-Fenilszelenil-4-hidroxi-l 1,15-di-O-acetil-PGI x 5 250 mg (0,55 mM) 4-hidroxi-l 1,15-di-O-acetil-PGF2c«-t feloldunk 0,5 ml ecetsavban. Az oldatot 0 °C-ra hűtjük és 80,8 pl (0,58 mM) desztillált trietilamint adunk hozzá. 5 perces keverés után az oldathoz 1,15 ml 0,5 mM/1 koncentrációjú diklórmetános fenil-10 szelenil-klorid-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet 1 órán át 0 °C-on keverjük, majd 100 ml éterrel elegyítjük, és háromszor 10—10 ml vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. 15 Bepárlá?i maradékként 207,8 mg (62 %) cím szerinti vegyületet kapunk. A termék vékonyrétegkromatográfiásan három foltot ad 0,5, 0,55 és 0,62 Rf értéknél. A futtatást 20:10:1 arányú benzol-dioxán-ecetsav elegy és benzol 2:1 arányú keverékével végeztük. 20 11. példa 5-Bróm-4-hidroxi-ll,15-bisz(0-dimetil-terc-butil-szilil)■PGIi -metilészter 25 Az 1. példában megadottak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 148,3 mg 4-hidroxi-1 l,15-di-0-acetil-PGF2a-metilészter helyett 186,8 mg 4 - hidroxi - 11,15 - bisz(0 - dimetil - tere - butil - szilil)- 30 -PGF2crmetilésztert használunk. így 198,6 mg (91 %) cím szerinti terméket kapunk. Rf = 0,45, 0,6 és 0,7 (30:1 arányú diklórmetán-aceton elegyben). • 35 12. példa 5-Fenilszelenil-4-hidroxi-l 1,15-di-O-acetil-PGI \ - -nátriumsó 40 150 m£ (0,246 mM) 10. példa szerint előállított savat feloldunk 200 pl metanolban és 246 pl lM-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 percig keverjük, majd csökken- 45 tett nyomáson bepároljuk. így 155 mg cím szerinti sót kapunk fehér kristályos por alakjában. A termék Rf értékei megegyeznek a 10. példában megadottakkkal. 50 13. példa 5-Fenilszelenil-4-hidroxi-l 1,15-di-O-acetil-PGI, - -nátriumsó Mindenben a 12. példában megadottak szerint járunk el azzal à különbséggel, hogy a 150 mg 10. példa szerint előállított savat és 200 pl metanolt tartalmazó oldathoz vizes nátrium-hidroxid-oldat helyett 246 pl lM-os metanolos nátrium-metoxid-oldatot adunk. Termékként 155 mg cím szerinti sót kapunk. Rf értékei megegyeznek a 10. példában megadottakkal. 4
