184340. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-helyzetben htt PGI 1-származékok előállítáásra
1 184 340 2 Találmányunk tárgya eljárás az I általános képletű, új, 4-lielyzetben szubsztituált PGI t-származékok —ahol R hidrogénatom, alkálifém kation, adott esetben egy vagy több 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált ammonium kation, vagy egy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R1 és R2 1-4 szénatomos alkanoil-, tetrahidropirar.ilvagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó alkilcsoportokat tartalmazó trialkilszilil-csoport, X hidrogén-, klór-, bróm- vagy jódatom vagy fenilszelenil-csoport, X és Z közül az egyik hidrogénatom, és akkor a másik 1-etoxi-etoxi-, hidroxil- vagy 1-4 szénatomos aíkoxicsoport vagy halogénatom, vagy Y és Z együttesen egy oxocsoportot jelent - előállítására, Az új I általános képletű 4-helyzetben szubsztituált PGÍ!-származékokat a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a) X helyén hidrogénatomot és Y vagy Z helyén hidrogénatomot tartalmazó I általános képletű 4-helyzetben szubsztituált PGI) -származékok —ahol R, R1, R2 és Z vagy Y jelentése a tárgyi körben megadott — előállítására egy II általános képletű 4-szubsztituált PGF2aszármazékot — ahol R, R1, R2, Y és Z jelentése jelen eljárásnál megadott — higany(II)-acetáttal vagy higany(H)-trifluoracetáttal reagáltatunk savmegkötőszer jelenlétében, majd a kapott merkuri-vegyületet egy komplex fémhidriddel reagáltatjuk, vagy b) X helyén hidrogénatomtól eltérő szubsztituenst és Y vagy Z helyén hidrogénatomot tartalmazó I általános képletű 4-helyzetben szubsztituált PGIi -származékok — ahol R, R1, R2 és Z vagy Y jelentése a tárgyi körben megadott — előállítására egy II általános képletű 4-szubsztituált PGF2 a -származékot - ahol R, R1, R2, Y és Z jelentése jelen eljárásnál megadott —egy X-L általános képletű elektrofil reagenssel — ahol X jelentése a tárgyi körben megadott, hidrogénatom kivételével, és L halogénatomot vagy X halogénatom jelentése esetén egy szukcinimido-csoportot jelent — reagáltatunk, majd az a) vagy b) eljárással kapott, és Y vagy Z helyén hidroxilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületeket - ahol R, R1, R2, X és Z vagy Y jelentése a tárgyi körben megadott — kívánt esetben, vagy etil-vinil-éterrel vagy egy 1-4 szénatomos alkilezőszerrel reagáltatva Y vagy Z helyén 1-etoxi-etoxi- vagy egy 1-4 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó, vagy egy oxidálószerrel reagáltatva Y és Z helyén egy oxocsoportot tartalmazó I általános képletű vegyüietté — ahol R, R1, R2 és X jelentése a tárgyi körben megadott — alakítjuk, és/vagy kívánt esetben az R helyén hidrogénatomot tartalmazó I általános képletű vegyületekből - ahol R1, R2, X, Y és Z jelentése a tárgyi körben megadott - bázissal sót képezünk. Az a) eljárásban savmegkötő szerként előnyösen kalcium-karbonátot használunk. A b) eljárásban X-L általános képletű elektrofil reagensként az elemi bróm, jód, adott esetben ezek kálium-bromiddal vagy kálium -jödiddal képezett addíciós származékai, a fenilszelenil-bromid, a fenilszelenil-kloríd, és az N-bróm-szukcinimid használata előnyös. Az utólagos átalakítások között szereplő alkilezés, 1 -etoxietilezés a Z vagy Y helyén álló hidroxilcsoporto kon, illetve ezek oxocsoporttá való oxidálása önmagában ismert reakciókörülmények és reagensek alkalmazásával oldható meg. így például az alkilezést diazoalkánokkal, az 1-etoxietilezést etil-vinil-éterrel, az oxidálást pedig 5 píridinium-klórkromáttal hajthatjuk végre előnyösen. A kapott savakból (amelyekben R hidrogénatomot jelent) önmagában ismert módon képezhetünk sókat például úgy, hogy bázisokkal reagáltatjuk azokat. Bázisként alkálifém-hidroxidok, alkálifém-hidrogén-karboná- 1Q tok, alkálifém-karbonátok, alkálifém-alkoxidok, ammónia, illetve egy vagy több 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált ammónium-hidroxidok jöhetnek számításba. Sóképzéssel a molekulák vízben való oldhatóságát lehet javítani. Bizonyos esetekben a tisztítás, illetve a , c formulázás könnyebb, ha a hatóanyag só alakjában van jelen. A II általános képletű kiindulási anyagokat a megfelelően szubsztituált PGF2a-származékok szeléndioxidos oxidációjával, majd az elválasztott, 4-helyzetben 20 hidroxil-csoportot tartalmazó vegyület kívánt esetben végrehajtott 4-es helyzetű szubsztitúciójával állítjuk elő. Találmányunk további részleteit annak korlátozása nélkül a kiviteli példák szemlélteik. 1. példa 5-Bróm-4-hidroxi-l 1,15-di-O-acetil-PGI i -metilészter 30 148,3 mg (0,31 mM) 4-hidroxi-l 1,15 di-O-acetil--PGF2Q-metilésztert feloldunk 6 ml 1:1 arányú vízmentes tetrahidrofurán és vízmentes kloroform elegyben. Az oldatot aceton-szárazjég keverékkel -78 °C-ra hűtjük, a lombik légterét argonnal átöblítjük, majd az 35 oldathoz 60,52 mg (0,34 mM) szilárd N-bróm-szukcinimidet adunk. Az aceton-száraz-jeges fürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegy hőmérsékletét hagyjuk szobahőmésrékletre emelkedni, majd szobahőmérsékleten további 20 percen át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 30 ml éter- 40 rel hígítjuk, a szerves fázist 5 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A bepárlási maradékként kapott nyers cím szerinti vegyület súlya: 160 mg (94,3 %). A nyerstermék 15:1 arányú diklórmetán-aceton futtatóelegyben három foltként 45 jelentkezik, 0,29,0,41 és 0,5 Rf értékeknél. A termékfoltok 25:1 arányú diklórmetán-aceton eleggyel oszlopkromatográfiásan elválaszthatók, de a nyerstermék közvetlenül is továbbvihető a további reakciókba. 50 Analitikai adatok: Vékonyrétegkromatográfia: szilikagél G lapon 15:1 arányú diklórmetán-aceton elegyben az Rf értékek: cc 0,29,0,41 és 0,5 (hívó: foszformolibdénsav). NMR (CDC13,Ő) 5.4- 5,6 (m, 2H, olefin protonok) 5,1-5,25 (m, 2H, CHOAc) 4.5- 4,85 (m, 1H, CHOAc) 60 4,25 (t, 1H,CH0) 4,05 (t, 1H, CHO) 3,65 (s, 3H, CH3 O) 3,15 (m, 1H, CHBr) 2.05- 2,08 (s+s) 3H+3H, CH30 65 0,9 (t, 3H, CH2CH3) 2
