184331. lajstromszámú szabadalom • Eljárás NB-kvaterner-10-bróm-szandvicin- és NB-kvaterner-10-bróm izoszandvicin-származékok előállítására
1 184 331 2 (I) általános képletű hatóanyag Mól-LD. 50 Minimális Izolált tengerimalac-pitvar Példa R súly i.p. p.o. tünet-dózis erő fRZ erő jumól/kg /am ól/kg pmól/kg pmólj pmól/1 fRZ Referens-anyag (Neo-Gilurytmal) n-propil 519 41 65 12 0,26 1,8 0,15 lb. metil 569 325 1910 11 20,2 3,2 6,4 2b. n-propil 598 101 1133 42 4,7 1,4 3,3 4b. n-hexil 640 112 >2300 39 2,0 4,3 0,5 8. 2-hidroxi-3 -(1-847 169 1190 59 3,4 8,3 0,4-piperidino)-propil 18b. n-propil 598 118 566 10 6,5 1,8 3,6 Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 10-Bróm-szandvicin előállítása 26,6 g szandvicint 2 liter, 4:1 térfogatarányú tetrahidrofurán-metilén-klorid elegyben oldunk és —5 °C-on keverés közben részletekben 33 g 2,4,4,6-tetrabróm-2,5- -cikiohexadién-l-ont adunk hozzá. Az utolsó részlet hozzáadása után további 30 percen át —5 C és —10 C közötti hőmérsékleten keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, további mennyiségű metilén-kloridot adunk hozzá, 2 n nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel kétszer-kétszer mossuk, a szerves fázist bepároljuk, a maradékot 500 ml metanolban felvesszük és a metanolos oldathoz a 10-bróm-szandvicin kiválásának teljessé válásáig lassan vizet csepegtetünk. A kiváló terméket szűrjük, vízzel, majd hideg acetonnal mossuk és szárítjuk. 30,1 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 91 %. Op.: 204 °C. A termék tiszta n-forma. A vizes lúgos extraktum megsavanyításával 2,4,6-tribróm-fenol nyerhető, melyet petroléteres átkristályosítás után a 2,4,4,6-tetrabróm-2,5-ciklohexadién-l-on előállításához használhatunk fel. 1O-Bróm-izoszandvicin előállítása 15 g 10-bróm-szandvicint és 20 g kálium-hidroxidot 700 ml metanolban oldunk és a reakcióelegyet 8 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, 400 ml vízzel hígítjuk, metilén-kloriddal háromszor extraháljuk, szárítjuk, bepároljuk és a terméket metanolból kristályosítjuk. 10,5 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 70%. Op.: 173—175 °C. A termék tiszta izo-forma. Az anyalúgban 10-bróm-szandvicint és kevés 10-brómizoszandvicint tartalmazó keverék marad vissza, melyet ismét izomerizálásnak vethetünk alá. Az alábbi példák szerint 10-bróm-szandvicinból illetve 10-bróm-izoszandvicinból előállított kvaterner sókat az aldehid-bázis felszabadítása után L-(+)-borkősavval hidrogéntartaráttá alakítjuk. A nitrogénmentes alkilcsoportot tartalmazó (IV) általános képletű aldehid-bázisokat ekvimoláris mennyiségű borkősavval, míg a nitrogén-tar-20 talmú alkilcsoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületeket két mólnyi borkősavva! hozzuk reakcióba. 1-16. példa 25 10-Bróm-szandvicin alkilezése la. Nb-metil-10-bróm-szandvicinium-jodid előállítása 12 g 10-bróm-szandvicint és 13 ml metil-jodidot 30 500 ml acetonitrilben 8 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A kiváló csapadékot szűrjük és etilacetáttal mossuk. 9,5 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 59%. Op.: 240-242 °C. A termék tiszta n-forma. 35 lb. Nb-metil-10-bróm-szandvicinium-hidrogéntartarát előállítása 8,7 g Nb-metil-10-bróm-szandvicinium-jodidot híg nátrium-karbonát-oldatban felveszünk és etilacetáttal extraháljuk. A kapott oldathoz 2,4 g L-(+)-borkősav 40 acetonos oldatát csepegtetjük, a kiváló csapadékot szűrjük és etilacetáttal mossuk. 8,0 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 52 %. Op.: 166-170 °C. A termék tiszta n-forma. 45 2a. példa Az Nb-n-propil-10-bróm-szandvicinium-jodidot n-propil-jodidos alkilezéssei az la. példában ismertetett eljá- 50 rással analóg módon állítjuk elő. Kitermelés: 67 %. Op.: 270 °C (bomlás). A termék tiszta n-forma. 55 2b. példa Az Nb-n-propil-10-bróm-szandvicinium-hidrogéntartarátot az lb. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő. Kitermelés: 57 %. Op.: 153-155 °C. A termék tiszta n-forma. 60 3. példa Nb-allil-10-bróm-szandvicinium-bromid előállítása 1 g 10-bróm-szandvicint és 1 ml allil-bromidot 30 ml 65 acetonitrilben oldunk és a reakcióelegyet 8 órán át 4
