184331. lajstromszámú szabadalom • Eljárás NB-kvaterner-10-bróm-szandvicin- és NB-kvaterner-10-bróm izoszandvicin-származékok előállítására
1 184 331 2 Találmányunk új Nb-kvaterner-10-bróm-szandvicin- és Nb-kvaterner-iO-bróm-izoszandvicin-származékok és az e vegyiileteket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. Ismeretes, hogy az ajma'in és izoajmalin Nb-kvaterner származékai értékes farmakológiai tulajdonságokkal — elsősorban antiaritmiás hatással — rendelkeznek (1 154 120, 1 196 207 és 1 620 559 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratok). A Neo-Gilurytmal© védjegy néven kereskedelmi forgalomban levő készítmény e vegyületcsoport egyik ismert képviselőjét — a Nb-propil-ajmalinium-hidrogéntartarátot — tartalmazza. Találmányunk célkitűzése az ismert Nb-kvaterner ajmalin- és -izoajmalin-származékoknál jobb hatással rendelkező új vegyületek előállítása. Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű új Nb-kvaterner-10-bróm-szandvicin-származékok és N(rkvaternei-10-bróm-izoszandvicin-származékok előállítására (mely képletben R jelentése 1-10 szénatomos alkil-, allil-, az alkil - csoporton adott esetben hídroxilcsoporttal és/vagy a benzol-gyűrűn adott esetben halogénatommal helyettesített fenil-(rövidszénláncú)-alkil-, az alkilcsoporton adott esetben hídroxilcsoporttal helyettesített pirrolidino-alkil-, az alkiícsoporton adott esetben hídroxilcsoporttal helyettesített piperi dino-alkil-, az alkiícsoporton adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített morfolino alkil-, az alkilcsoporton adott esetben hídroxilcsoporttal helyettesített dialkilamino-alkil- vagy to-hidroxil-(rövidszénláncú)-alkil-csoport; és a szubsztituensek legfeljebb 10 szénatomot tartalmazhatnak; A jelentése valamely gyógydszatilag alkalmas szervetlen vagy szerves anion). R jelentése tehát valamely (II) általános képletű csoport (mely képletben n és m jelentése 0 vagy 1 ; X jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, egyenesvagy elágazóláncú alkilcsoport, adott esetben halogénatommal helyettesített fenilcsoport, dialkilamino-, pirrolidino-, piperidino- vagy morfolinocsoport és Y jelentése hidrogénatom, hidroxil-vagy metilcsoport; vagy X és Y együtt kémiai kötést képeznek azzal a feltétellel, hogy amennyiben Y hidroxilcsoportot képvisel, úgy n jelentése 1 és amennyiben X és Y együtt kémiai kötést képeznek, úgy n és m jelentése 1; és a (II) általános képletű csoport legfeljebb 10 szénatomot tar talmaz). R jelentése előnyösen metil-, etil-, allil-, propil-, butil-, 3- metil-butil-, hexil-, decik, benzik, 4-fluor-benzik, 4- metoxi-benzik, 2-hidroxi-etik, 2-hidioxi-2-fenil-etik, 2-dietilamino-etik, 3-dietilamino-propil-, 2- (1 -pirrolidinil)-etik, 2-(l-piperidinil)-etik, 2-(4-morfolinil)-etik vagy 2-hidroxi-3-(l-piperidinil)-propil-csoport. A jelentése előnyösen valamely gyógyászatilag alkalmas sav — különösen előnyösen borkó'sav, oxálsav, citromsav, sósav vagy foszforsav, célszerűen borkösav — anionja. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a (IlI-n) képletű 10-bróm-szandvicint (ahol a 21- helyzetű hidroxilcsoport a-állású és a 20-helyzetű etilcsoport (hallású) vagy a (Ill-i) képletű IQ-bróm-izoszandvicint (ahol a 21-helyzetű hidroxilcsoport (3-álIású és a 2(J-helyzetű etilcsoport a-állású) az R-csoport bevitelére alkalmas alkilezőszerrel reagál tatunk. Alkilezőszerként valamely (V) általános képletű ve gyületet alkalmazhatunk (mely képletben n, m, X és Y jelentése a fent megadott és Z jelentése klóratom, brómatom vagy jódatom vagy tozilcsoport; vagy n jelentése 1, Z és Y együtt oxigénatomot képeznek és m és X jelentése a fent megadott; és az (V) általános képletű vegyület a Z csoportban adott esetben jelenlevő szénatomokat nem számítva legfeljebb 10 szénatomot tartalmaz). Alkilezőszerként tehát nem csupán szűk értelemben vett alkil-halogeni de két alkalmazhatunk, hanem — mint az a példákból is kitűnik — helyettesített alkil- és fenilalkil-halogenideket, -tozilátokat és -epoxidokat is. A kiindulási anyagokat ekvimoláris mennyiségben alkalmazhatjuk, azonban az alkilezőszert előnyösen feleslegben is vehetjük. A reakciót előnyösen iners oldószerben végezhetjük el. Reakcióközegként például acetonitrilt, kloroformot, dimetil-formamidot, szulfolánt, dioxánt vagy alkoholokat (pl. metanolt vagy etanolt) alkalmazhatunk. Amennyiben az alkilezőszer az alkalmazott reakciókörülmények között önmagával nem reagál, az oldószer szerepét is betöltheti. A reakciót előnyösen az oldószer forráspontján végezhetjük el, azonban különösen magas forráspontú oldószerek alkalmazása esetén a forrási hőmérséklet alatt is dolgozhatunk. A fenti reakcióban keletkező 10-bróm-szandvicin-kvaterner sók és 10-bróm-izoszandvicin-kvaterner sók a gyógyászatban közvetlenül felhasználhatók, például amennyiben a kvaterner só gyógyászati készítmények előállítására alkalmas vagy A jelentése gyógyászatilag elviselhető anion. Amennyiben a kapott kvaterner só gyógyászati készítmények előállítására nem alkalmas (pl. a só higroszkópos vagy A jelentése gyógyászatilag nem-alkalmas anion), a kapott kvaterner sót valamely alkáliéval történő kezeléssel egy (IV) általános képletű nyitottgyűrűs aldehid-bázissá alakítjuk (mely képletben R jelentése a fent megadott), majd a kapott vegyületet egy HA általános képletű savval (ahol A jelentése a fent megadott) történő kezeléssel egy (I) általános képletű vegyületté alakítjuk. A kvaterner sóknak a (IV) általános képletű aldehid-bázisokká történő átalakítását vizes lúgokkal — például 10 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal vagy vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal vagy nátrium-karbonát-oldattal - végezhetjük el. Célszerűen megfelelő extra5 ’0 5 20 25 30 35 10 45 50 55 60 65 2
