184330. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridin származékok előállítására
1 184 330 2 A találmány tárgya eljárás az új (í) általános képletű píridin-származékok és e vegyületek gyógyászatilag megfelelő sóinak előállítására. A vegyületek kedvező anti-aritmiás és vérlemezke anti-aggregáns hatással rendelkeznek. A találmány tárgyához közelálló vegyületeket ismertet a 4 107 205 számú Egyesült Államok-beli és a 948 860 számú Nagy-britanniai szabadalmi leírás. A találmány szerinti új píridin-származékok az (1) általános képlettel jellemezhetők. A képletben a B csoport a piridin-csoporthoz a píridin 2-es, 3-as vagy 4-es helyzetében kapcsolódik, Rí jelentése egyenes vagy elágazó, 1-7 szénatomos alkil-, 2—7 szénatomos alkenil-, 5—7 szénatomos cikloalkil- vagy (5-7 szénatomos) cikloalkii-(l-4 szénatomos)-alkil csoport, R2 ésR3 jelentése egyenes, vagy elágazó 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 5-7 szénatomos cikloalkil-csoport, vagy R2 és R3 a szomszédos nitrogénatommal együtt morfolino- vagy adott esetben metilcsoporttai helyettesített piperidinocsoport, n értéke 2, 3 vagy 4. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek szerves vagy szervetlen savakkal vízben oldható sókat képeznek. A találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy i) egy (II) általános képletű piridil-acetonitrilt valamely R4COR5 általános képletű aldehiddel vagy ketonnal — ahol a képletben R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil vagy (5-7 szénatomos) cikloalkil-(1—3 szénatomos)-alkilcsoport, R5 jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport vagy R4 és R5 jelentése a közbezárt szénatommal együtt 5—7 szénatomos cikloalkilcsoport — ecetsav és piperidin jelenlétében oldószeres közegben reagáltatjuk, majd ii) az i) lépésben kapott etilén-nitril vegyületet katalitikusán redukáljuk, majd iii) a kapott telített nitril—vegyületet valamely (VII) általános képletű vegyülettel - ahol a képletben X jelentése halogénatom, R2 és R3 és n jelentése a fenti — alkilezzük, majd iv) a kapott nitril-vegyületet hidrolizáljuk, vagy b) i) egy (II) általános képletű piridil-acetonitrilt valamely (VII) általános képletű vegyülettel - ahol a képletben X jelentése halogénatom, R2, R3 és n jelentése a fenti — alkilezzük, majd ii) a kapott vegyületet valamely RtX általános képletű vegyülettel — ahol Rt jelentése a tárgyi körben megadott és X jelentése a fenti - ismételten alkilezzük, majd iii) a kapott nitril-vegyületet hidrolizáljuk, és kívánt esetben a kapott amid-vegyületet valamely gyógyászatilag megfelelő sav alkalmazásával sóvá alakítjuk. Az ily módon kapott vegyületet ismételten alkilezésnek vetjük alá; a műveletet valamely R, X vegyület (X jelentése halogénatom) jelenlétében végezve egy (6) általános képletű nitril-vegyülethez jutunk. A nitril-vegyületet vizes alkoholos közegben, kálium-hidroxid. jelenlétében hidrolizáljuk, ily módon az (I) általános képletű vegyületekhez jutunk. Az alábbi, nem korlátozó értelmű példák a találmány szerinti megoldást szemléltetik. .1. példa (A módszer) 2 - (2 - Di-izopropilaminoetil)-2-( 2-piridil)-4-metil-pentánsavamid előállítása (CM 785 7) Az (I) általános képletű vegyületben R, = — CH2-CH(CH3)2, R2=R3 = -CH(CH3)2,n = 2. a) 4-Metil-2-(2-piridil)-2-butén-karbonitril Vízszeparátorral ellátott edénybe 7 g 2-piridil-acetonitrilt, 12,8 g izobutil-aldehidet, 0,9 ml ecetsavat, 0,18 ml piperidint és 250 ml vízmentes benzolt adunk. Azelegyet 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt mintegy 30 °C-on hőkezeljük. Lehűtés után a reakcióelegyet vízzel mossuk, a szerves fázist nátriumszulfáttal szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk, A maradékot desztillálva sárga színű folyadékot kapunk, hozam: 9,9 g. Forráspont: 1,4. Hgmm: 89-92 °C. b) 4 -Metil-2-(2-piridil)-bu tán -karbon itril 9 g a) pont szerint kapott vegyületet 96 °C hőmérsékleten 100 ml etanolban oldunk, majd szobahőmérsékleten 1 atmoszféra nyomás alatt 20 °C-on hidrogénezünk; a művelethez 3,8 g 5 %-os palládiumot tartalmazó aktívszenet használunk. A reakcióelegyet leszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk. 9 g sárga színű terméket kapunk, amit a következő fépésben használunk fel. c) 2-(2-Di-izopropilamino-etil)-2-(2-piridil)-4-metil-bu‘án-karbonitril 9 g fentiek szerint előállított nitril-vegyülethez 9,3 g l-klór-2-di-izopropiIamino-etánt és 2,2 g nátrium-amidnak 150 ml vízmentes toluollal készült elegyét adjuk, majd a reakcióelegyet 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt 110 °C-on hőkezeljük. A reakcióelegyet vízzel mossuk, a szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd szárazra pároljuk. 15,1 g narancssárga színű folyadékot kaptunk, amit a következő lépésben használunk fel. d) CM 7857 számú vegyület A fentiekben kapott 15,1 g vegyületet egy óra hosszat 100 ml kénsavban (d = 1,83) 120 °C-on hőkezeljük. Lehűtés után az oldatot keverés közben 600 g tört jégre öntjük. Az elegyet 40 %-os nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal vízmentesítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó száraz anyagot alumínium-oxidot tartalmazó oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, az eluáláshoz pentán és etilacetát elegyét alkalmazzuk. 6,9 g színtelen szilárd anyagot kapunk. A kapott anyagot izopropil-éterből átkristályosítjuk. Olvadáspont: 107-108 °C. E vegyületből sósavas sót képezhetünk. A só olvadáspontja: 129-131 °C. 2. példa (B módszer) 2-(2-Di-izopropilamino-etil)-2-(2-piridil)-4-metil-4-pentensav-amid Az (I) általános képletű vegyületben. ^CH2 R, = -CH2- C , R2=R3 = —CH(CH3)2, n = 2. CH3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
