184305. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-4-karbonsav-származékok ée a vegyületeket tartalmazó entibakteriális hatású gyúgyszerkészítmények előállítására
1 184 305 2 Az oldószert lepároljuk és a maradékot 1 liter etilacetatban feloldjuk. A kapott oldatot 0,5 n sósavvrl, vízzel, majd telített nátriumklorid oldattal mossuk, msgnéziumszulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot etiléterrel eldörzsöljük és 2,56 g (55 %) kívánt vegyületet kapunk. Op.: 170—200 °C körül (bomlik). Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, nujol): 1788,1740,1720,1665, 1615. b) 8f3-[D-2-(kromon-3-karboxamido)-2-fenilacetamido]- 3-[(l-metiItetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem4-karbonsav 250 mg (0,433 mmól) a) pontban leírt vegyidet, 76 mg (0,65 mmól) 5-merkapto-l-metiltetrazol, 91 mg nátriumhidrogénkarbonát és 9 ml pH = 6,4 értékű foszfátpuffer elegyét 3 és fél óráig keverjük 60—70°C-on. Az oldatot 1 N sósavval megsavanyítjuk és az elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot etiléterrel eldörzsöljük és 81 mg port kapunk, amelyet vékonyrétegkromatográfiásan szilikagél oszlopon tisztítunk (előhívószer: benzol, dioxán, ccetsav = 4:1:1 arányú elegye). 7,6 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely bomlás közben 175—178 °C-on olvad. Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, nujol): 1780,1660,1620,1610 NMR spektrum (5, aceton—d6): 3,71 (2H, s), 3,95 (3H, s), 4,38 (2H, s), 5,06 (1H, d, J=5Hz), 5,90 (1H, dd, J=5Hz,10Hz), 6,00 (1H, d, J=8Hz), 7,12-8,26 (9H, m), 8,46 (1H, d, J=10Hz), 8,92 (1H, s), 11,38 (1H, d, J=8Hz). 17. példa 7j3-[D-2-(6,7-Dihidroxikromon-3-karboxamido)-2-fenilacetamido]-3-[(l-meti!tetrazol-5-il)-tiometilj-3-cefem-4-karbonsav 518 pm 1 m nátriumhidrogénkarbonát oldatot hozzáadunk 200 mg (0,259 mmól) 5-c) példában leírt vegyület 15 ml vízzel készített elegyéhez és az elegyet szobahőmérsékleten 43 óráig állni hagyjuk. Az oldat pH értékét 1 N sósavval 2-re állítjuk be és 200 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és telített nátriumklorid oldattal mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepároljuk és a maradékot etiléterrel eldörzsölve 134 mg (78 %) cím szerinti vegyületet kapunk. A vegyületet az 1-b) példában leírt NMR, IR és vékonyrétegkromatográfiás módszerekkel azonosítjuk. 18. példa 7(3-[D-2-(6,7-Diacetoxikromon-3-karboxamido)-2-fenilacetamido]-[(l-metiltetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem4-karbonsav a) D-2-(6,7-diacetoxikromon-3-karboxamido)-2- fenilecetsav 6,6, g (44 mmól) D-fenilglicin és 28,4 g hexametildiszilazán elegyét 10 óráig visszafolyató hűtő alatt melegítjük keverés közben és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 120 ml diklórmetánban oldjuk, melyhez 5 5,3 g N,N-dimetilanilint és 13,0 g (40 mmól) 5-a) példában leírt 6,7-diacetoxikromon-3-karbonilkloridot adagolunk 0 °C-on keverés közben. Az elegyet 0 °C-on 10 percig, majd szobahőmérsékleten 3 óráig keverjük és hűtés közben 1 N sósavval megsavanyítjuk. A csapadékot 10 leszűrjük, vízzel és hideg metanollal mossuk, és szárítás után 13,8 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 210-212 °C Infravörös abszorpciós spektrum (cm”1, nujol): 15 1770,1725,1675,1615 NMR spektrum (5, DMSO-dc): 2, 33 (6H, s), 5,58 (1H, d, J=7Hz), 7,34 (5H, s), 7,78 (1H, s), 8,00 (lH,s), 8,98 (lH,s). b) 70-(D-2-(6,7-diacetoxikromon-3-karboxamido)- 2-fenilacetamidoj-3-[(l-metiltetrazol-5-i!)tiometíl]-3-cefem-4-karbonsav 25 0,665 g N,N-dimcli!anilint hozzáadunk 2,19 g (5 mmól) a) pontban leírt vegyidet 20 ml díklórmetánnal és 4 ml dimetilformamiddal készített oldatához 0 °C-on. Az elegyet lehűtjük —18 °C-ra és hozzáadunk 30 0,57 g klórhanyasavetilészter 5 ml diklórmetánnal készített oldatát. Az elegyet egy óráig -15 °C és —10 °C közötti hőmérsékleten tartjuk keverés közben, majd az oldathoz 1,14 g (5 mmól) 7-amino-3-[(l-metíltetrazol-5- il)-tiometil]-3-cefem4-karbonsav és 5 ml N,0-bisz-(tri- 35 metilszilil)-acetamid 35 ml acetonitrillel készített elegyét adjuk, 30°C-on. A maradék oldatot egy óráig -10 °C és -5 °C közötti hőmérsékleten keverjük, majd további egy óráig 0 °C-on és egy óráig szobahőmérsékleten. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékhoz 40 ml vizet és 40 1 n sósavat adunk, hogy az elegyet megsavanyítsuk. A csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A nyers terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiával, szilikagél oszlopon tisztítjuk. Előhívószer: kloroform, metanol^ hangyasav 95 :5 :0,5 arányú elegye és 45 a kívánt terméket kapjuk 1 g mennyiségben. A vegyületet az 5-b) példában leírt módon NMR, IR és vékonyrétegkromatográfiás módszerrel azonosítjuk. Az 1-18. példákban leírt módon az alábbi vegyieteket szintetizáltuk. 50 19. példa 7|3-[D-2-(6,7-Dihidroxikromon-3-karboxamido)-2- 55 (4-hidroxifenil)-acetamido]-3-[(l ,3,4-tiad íazol-2-il)tiometil j-3-cefem4-karbonsav Termelés: 52,6 % Op.: 190-192 °C (bomlik). 60 Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, nujol): 1772,1660,1615 NMR spektrum (5, DMSO-d6): 3,60 (2H, br), 4,22 (1H, d, J=12Hz), 4,56 (1H, d, J=12Hz), 5,02 (1H, d, J=5Hz), 65 5,6-5,8 (2H, m), 6,70 (2H, d, J=9Hz), 12
