184305. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-4-karbonsav-származékok ée a vegyületeket tartalmazó entibakteriális hatású gyúgyszerkészítmények előállítására
1 184 305 2 kloriddal kezelünk és így 7-hidroxikromon-3-karbonilkloridot kapunk. 3 ml N,0-bisz(trimetilszilil)-acetamidot hozzáadunk 157 mg (0,33 mól) 7/?-[D-2-amino-2-(4-hidroxifenil)acetamido] - 3 - [(1 - metiltetrazoi - 5 - il) - tiometil] - 3- cefem-4-karbonsav 20 ml etilacetáttal készített kevert szuszpenzióhoz. A fent leírt savklorid egész mennyiségét hozzáadjuk a fenti, jéggel hűtött elegyhez és az elegyet szobahőmérsékleten éjjel keverjük. A reakcióelegyet 15 ml jeges vízzel, 15 ml 0,5 n sósavval és 15 ml vízzel mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot 3 ml etilacetátban feloldjuk és az etilacetáthoz előzőleg 100 ml etilétert adunk. A csapadékot leszűrve 23,7 ml (11 %) cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 180-187 °C (bomlik). Analízis a C2gH23N709S2 képlet alapján számított: C 50,52 %; H 3,48 %; N 14,73 %; talált: C 44,41 %; H 3,82 %; N 11,65 %. Infravörös abszorpciós spektrum (cm'1, nujol): 1770,1690,1660, 1610 NMR spektrum (5, aceton—d6): 3,72 (2H, s), 3,98 (3H, s), 4,40 (2H, s), 5,16 (1H, d, J=6Hz), 5,84 (1H, d, J=9Hz), 5,88 (1H, dd, M 1Hz, 6Hz), 6,83 (1H, d, MHz), 7,42 (1H, d, MHz), 6,85-9,18 (3H,m), 8,82 (lH,s), * 8,37 (1H, d, J=10Hz), 10, 36 (1H, d, J=10Hz). 14. példa 7/3-[D-2-(6-Acetoxikromon-3-karboxamido)-2-(4-hidroxifenil)-acetamido]-3-[(l -metiltetrazoi-5 -il)-tiometil]-3-cefem4-karbonsav Az 5-a) példában leírt módon 77 mg (0,314 ml) 6-acetoxikromon-3-karbonsavat 0,1 ml (1,4 mmól) tionilkloriddal kezelünk és így 6-acetoxikromon-3- karbonilkloridot kapunk. 3 ml N,0-bisz-(trimetilszilil)-acetamidot hozzáadunk 150 mg (0,314 mmól) 7(3-[D-2-amino-2-(4-hidroxifenil)acetamido] - 3 - [(1 - metiltetrazoi - 5 - il) - tiometil] - 3- cefem-4-karbonsav 20 ml etilacetáttal készített, kevert szuszpenziójához. A fent leírt savklorid egész mennyiségét hozzáadjuk a fenti jéggel hűtött elegyhez és az elegyet szobahőmérsékleten egész éjjel keverjük. A reakcióelegyet 15 ml jeges vízzel, majd 15 ml 0,5 n sósavval, 15 ml vízzel mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot 3 ml etilacetátban feloldjuk, melyhez előzőleg 100 ml etilétert adunk. A csapadékot leszűrjük, 17,2 ml (8 %) cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 191-195 °C (bomlik). Analízis a C30H2sN70 l0S2 képlet alapján, számított: C 50,92 %; H 3,56 %; N 13,85 %; talált: C 45,66 %; H 3,83 %; N 10,01 %. Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, nujol): 1780,1760,1690,1660,1620 NMR spektrum (5, aceton—d6): 2,35 (3H, s), 3,71 (2H, s), 3,99 (3H, s), 4.38 (2H, s), 5,08 (1H, d, MHz), 5,80 (1H, dd, MHz, 12Hz), 5,88 (1H, d, MHz), 6.83 (2H, d, J=10Hz), 7,42 (2H, d, .MOHz), 7,1 -8,05 (3H, m), 8,96 (1H, s), 8,35 (1H, d, J=10Hz), 10,12 (lH.d, J=10Hz). 15. példa 7f3-[D-2-(Kromon-3-karboxamido)-2-(4-hidroxifenil)acetamido)-3-[(l-metiltetrazoi 5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav a) Kromon-3-karbonilklorid Az 5-a) példában leírt módon 3,8 g (20 mmól) kromon-3-karbonsavat 1,73 ml tionilkloriddal kezelünk és 3,76 g (90 %) kívánt vegyületet kapunk. Infravörös abszorpciós spektrum (cnf1, nujol): 1785, 1650,1618 b) 7j3-[D-2-(kromon-3-karboxamido)-2- (4 hidroxifenil)-acetamido]-3-[(l-meiiltetrazol-5-i!)tiometil]-3-cefem-4-karbonsav A 3-a) példában leírt módon 133 mg (0,28 mmól) 7/3 - [D - 2 - amino - 2 - (4 - hidroxifenil) - acetamido] - 3- [(1 - metiltetrazoi - 5 - il) - tiometil] - 3 - cefem - 4 - karbonsavat az a) pontban leírt 52,1 mg (0,25 mmól) savkloriddal kezelünk és így 57 mg (35 %) kívánt vegyületet kapunk. Op.:170°C körül (bomlik). Analízis a C28H23N708S2 képlet alapján számított: C 51,76 %; H 3,57 %; N 15,09 %; talált : C 51,69 %; H 3,49 %; N 11,92 %. Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, nujol): 1780,1660,1610 NMR spektrum (5, DMSO-dfi): 3,52 (1H, d, J=18Hz), 3,72 (1H, d, J=18Hz), 3,92 (3H, s), 4,21 (1H, d, J=13Hz), 4,36 (1H, d, J=13Hz), 5,02 (1H, d, J=4,5Hz), 5,64 -5,84 (2H, m), 6,73 (2H, d, MHz), 7,27 (2H, d, MHz), 7,41-8,1 (3H, m), 8,21 (lH,d, MHz), 9,04 (1H, s), 9,40 (1H, d, J=18Hz), 9,44 (1H, br.s), 10,03 (1H, d, MHz). 16. példa 7/3[D-2-(Kromon-3-karboxamido)-2-feni!acetamido]- 3-[(l-metiltetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem4-karbonsav a) 7|3-[D-2-(kromon-3-karboxamido)-2-fenilacetamido]-3-acetoximctil-3-ccfem 4-karbonsav 7,91 ml (32 mmól) N,0-bisz-(trimetilszilil)-acetamidot hozzáadunk 3,244 g (8 mmól) cefaloglicin 65 ml diklórmetínnal készített szuszpenziójához 0 °C-on és az elegyet 20 percig 0 °C-on keverjük. A 15-a) példában leírt módon előállított, 1,67 g (8 mmól) savklorid 40 ml diklórmetánnal készített oldatát csepegtetjük a fenti elegyhez 0 °C-on keverés közben, és a keverést 30 percig folytatjuk 0 °C-on, majd 15 percig szobahőmérsékleten. 11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
