184299. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ergopeptid-származékok előállítására
1 184 299 2 A találmány tárgya eljárás új ergopeptin-származékok, valamint ezeket az ergopeptin-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány az I. általános képletű ergopeptin-származékok - ebben a képletben Rí 1-4 szénatomos alkilcsoportot, Rj 1-6 szénatomos alkil- vagy benzilcsoportot, R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, R6 és R7 együtt egy egyszerű kötést alkothatnak, vagy R6 és R7 hidrogénatomokat jelenthetnek - és savaddíciós sóik előállítására vonatkozik. Az I. általános képletben Rt például metil- vagy izopropilcsoportot, R2 például benzilcsoportot, előnyösen 3 vagy 4 szénatomos, elágazó szénláncú alkilcsoportot, R3 például n-propil- vagy izopropilcsoportot, előnyösen metUcsoportot, jelent. R4 előnyösen hidrogénatomot jelent, R6 és R7 célszerűen kötést alkot. Az I. általános képletű vegyületek két izomercsoport alakjában, nevezetesen 8R konfigurációjú, illetve 8S konfigurációjú vegyületekként fordulhatnak elő. Előnyösek a 8R konfigurációjú I. általános képletű vegyületek. Az 588 485 számú svájci szabadalmi leírás kiindulási vegyületekként leírta a vegyületeknek olyan széles csoportját, amely többek között a találmány szerinti vegyületeket, 8R konfigurációjú I. általános képletű vegyületeket foglal magában, ahol R3 metilcsoportot és Ré és R7 hidrogénatomot jelent. Ebben a szabadalmi leírásban azonban nem említenek meg 2-helyzetben szubsztituált ergopeptidalkaloidokat. Azonkívül ezen vegyületcsoportnál nem adnak meg terápiás alkalmazást. A találmány értelmében az I. általános képletű vegyületeket és savaddíciós sóikat úgy állítjuk elő, hogy a) egy II. általános képletű oxazolo-pirrolo-pirazinszármazék savaddíciós sóját — ebben a képletben Rí és Rj a fenti jelentésű — egy III. általános képletű 2-metillizergsav reakcióképes származékával - ebben a képletben R3, R4, R6 és R7 a fenti jelentésű - kondenzáljuk; vagy b) egy IV. általános képletű vegyületet — ebben a képletben R!, R2, R3, R4, R6 és R7 a fenti jelentésű, és R5 2-(l,3)-ditiolano- vagy l,3-ditian-2-il-csoportot jelent — redukálunk, és a kapott vegyületet kívánt esetben savaddíciós sójává alakítjuk. A találmány szerinti a) eljárást az analóg peptidergotalkaloidok előállítására használt, ismert kondenzációs eljárással analóg módon hajtjuk végre. A II. általános képletű vegyület alkalmas savaddíciós sója a hidroklorid. A III. általános képletű vegyület reakcióképes, funkciós származékaként például a savkloridot, a savazidot vagy kénsavval vagy trifluorecetsawal alkotott vegyes anhidridjét alkalmazhatjuk. A 2-metil-lizergsav-származéknak dimetilformamiddal vagy ace tanúddal és tionilkloriddal, foszgénnel vagy oxalílkloriddal alkotott addíciós termékét is alkalmazhatjuk. A reakciót előnyösen trietilamin vagy piridin jelenlétében hajtjuk végre. Oldószerként előnyösen például kloroformot, metilénkloridot, dimetilformamidot vagy acetonitrilt használhatunk. A reakciót —30 °C és +20 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A b) eljárás szerinti redukálást ismert módon, például katalitikus úton hajthatjuk végre, és ilyenkor katalizátorként közepes aktivitású Raney-nikkel különösen alkalmasnak bizonyult. A reakciót a reakció körülményei között iners oldószerben, előnyösen aceton és dimetilformamid elegyében végezzük. A redukálást előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. ami a Raney-nikkel katalizátor előkezelésével válik lehetővé. Ilyen enyhe körülmények között például a lizergsav mindenkori kettős kötése a 9,10-helyzetben alig válik megtámadhatóvá. A Raney-nikkel katalizátor előkezelését például úgy érhetjük el, hogy a katalizátor vizes szuszpenzióját részben aceton-dimetilformamid-eleggyel helyettesítjük. A redukálást alkalmas redukálószerrel, például nátriumbórhidriddel, lítiumalumíniumhidriddel vagy más hasonló hidriddel, fémsók, például réz-, cink-, titán- és nikkelsók jelenlétében protikus vagy aprotikus oldószerekben is végezhetjük. Különösen alkalmasnak bizonyult az etilénglikolban in situ előállított nikkelborid. A találmány szerinti vegyületeket ismert módon különíthetjük el, és tisztíthatjuk. Ha a vegyületek a 9,10-helyzetben telítetlenek, akkor ezeket különösen az a) eljárás alkalmazásakor a 8R- és 8S-izomerek keverékei alakjában kapjuk; ezt a keveréket ismert módon, például kromatografálással bonthatjuk fel. Kívánt esetben a 8R- és 8S-izomereket ismert módon, például savakkal kezelve, epimerizálhatjuk. A szabad bázisokat savaddíciós sókká alakíthatjuk, és a reakciót fordított irányban is végrehajthatjuk. A sóképzésre például sósav, kénsav, maleinsav, fumársav és borkősav lehet alkalmas. A IV. általános képletű kiindulási vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a II. általános képletű vegyület savaddíciós sóját egy V. általános képletű vegyület reakcióképes savszármazékával — ebben a képletben R3, R4, R5, R6 és R7 a fenti jelentésű — az a) eljárással analóg módon .kondenzáljuk. Az V. általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy VI. általános képletű vegyületet — ebben a képletben R3, R4, Ré és R7 a fenti jelentésű — egy VII. általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ebben az utóbbi képletben Rs a fenti jelentésű, és L Lewis-sawal vagy anélkül könnyen lehasítható csoportot, például klóratomot vagy kevés szénatomos alkoxicsoportot vagy egy VIII. általános képletű csoportot — n értéke 2 vagy 3 — képvisel. A reakciót például a reakció körülményei között iners oldószerben, így kloroformban vagy metilénkloridban hajtjuk végré. Adott esetben Lewis-sav, például titántetraklorid jelenlétében reagáltatunk. A reakció hőmérséklete előnyösen -10 °C és +40 °C között lehet. VIII. általános képletű vegyületként például 2-metoxi-1,3-ditiolán, 2-klór-l,3-ditián vagy l,3-bisz(l3-ditiolán-2-il-tio)-etán használható. Az elsőként említett két vegyületet előnyösen in situ állítjuk elő. Az in situ előállított 2-klór-l,3-ditián [lásd J. Org. Chem. 44, 1847 (1979)] lehetővé teszi, hogy az 1,3-ditianil-funkciós csoportot enyhe körülmények között és Lewis-sav nélkül vigyük be. Ha nem használunk Lewis-savat, akkor a IV. általános képletű vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy egy IX. általános képletű vegyületet - Rí, R2, R3, R», R* és R7 a fent megadott — VII. általános képletű vegyülettel reagáltatunk, azaz az R5 csoport bevezetését a lizergsavszármazék (V. általános képletű vegyület, amelynek kép5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
