184291. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új,1-és 7-helyzetben szubsztituált xantin-származékok előállítására
1 184 29] 2 4. példa A 3. példában leírtakkal analóg módon a következő vegyületeket állíthatjuk elő: Kitér-Olvadáspont0 C oldószer A vegyület neve mêlés %-a a) 7-{3-[4-(2-hidroxi-benzamido> ~p iperidin 0 f-p rop il}-te ofiliin 7-(3-(4-amino-piperidino>propilj-teofillinból és szalicilsav-kloridból 38 210-213 (izopropanol) b) 7-[3-(4-ciklopropan-karbonil-amido-piperidino>piopill-teofilün 7- [ 3-(4-amin o-p iperidin oj-propilfteofiltinból és ciklopropán-karbonsav-kloridbói 42 182-183 (metanol) c) 7-{3-(4-nitrobenzamido)-piperidino]-propil}-teofillm 7-[3-(4-amino-piperidino>propil]-teofillinből és 4-mtrobenzoil-kloridból 44 220-222 (metanol) d) 7-{3-[4-(tiofen-2-karboxamido)-p ip eridin 0 hp r op il}- te ofiliin 7-[3- (4-amino-pip eridino)propil ]teofillinből és tiofén-2-karbonilklorid 68 246-248 (metanol) 5. pe'Ma 30 7-\3-[4-(4-amino-benzamido)-piperidino]-propil\-teofillin 4,8 g (0,01 mól) 7-{3-[4-(4-nitro-benzamido)-piperidino]-propilj-teofilÚn (4. c) példa), 150 ml metanol, 35 150 ml tetrahidrofurán és 3 ml Raney-nikkel-katalizátor keverékét szobahőmérsékleten 1 bar hidrogénnyomáson hidrogénezzük. Ezt követően szüljük, bepároljuk, a maradékot hígított sósavval felvesszük, éterrel extraháljuk, lúgossá tesszük és szüljük. Metanolból való átkristályo- 4g sítás után 2,7 g 7-{-3-[4-(4-amino-benzamido)-piperidino]-propil}-teofillint kapunk, ami az elméleti hozam 60%-a, op.: 203-205 °C. 6. példa 7-[3-( 4-benzamido-piperidino )-propil]-teofillin-hidroklorid 1,0 g 7-[3-(4-benzamido-piperidino)-propil]-teofillin (2. a) példa) 20 ml etil-acetáttal készített oldatát feles- gg leges mennyiségű éteres hidrogén-klorid-oldattal elegyítünk, szűrjük, a keletkezett csapadékot acetonnal és éterrel mossuk. 0,95 g 7-[3-(4-benzamido-piperidino)propilj-teofillin-hidrokloridot kapunk, ami az elméleti hozam 88%-a, op. : 290 °C felett van. 55 7. példa Hatóanyagot tartalmazó tabletták 1 '“Wettáltoz tablettához I hatóanyag (7- 3-(4-(2-hidroxi-benzamido-piperidinol-propil -teofiilin) 10 000 mg laktóz 67 000 mg kukoricakeményító' 35 000 mg 1000 kg 6700 kg 3500 kg 60 65 Hatóanyagot tartalmazó tabletták 1 tablettához 10 000 tablettához 11. Poli(vinil-pirroíidon), molekulasúly 30 000 ül. nátrium-karboxi-metil-amilopektin cellulózpor magnézium-sztearát viz a granuláláshoz 3 000 mg 0,300 kg 4 000 mg 0,400 kg 20 000 mg 2,000 kg 1 000 mg 0,100 kg 140 000 mg 14,000 kg 1,000 kg Előállítás: Az I. szubsztanciákat a II. vizes oldatával granuláljuk, szárítjuk és szitáljuk. A granulátumot a III, szubsztanciával tablettázható masszává keverjük. Úgy tablettázunk, hogy 7 mm átmérőjű, 140 mg súlyú tablettákat kapjunk. 8. példa 1,0 g (2. a) példa szerint előállított) 7-[3-(4-benzoilamino-piperidino)-propil]-teofillint óvatosan 100 ml 5 n hidrogén-klorid (vizes) oldatában oldunk és 6 órán át visszafolyatással forralunk. Lehűtés után a keletkezett benzoesavat éteres extrahálással eltávolítjuk, a vizes oldatot hígított nátrium-hidroxid-oldattal lúgossá tesszük és diklór-metánnal extraháljuk. Betöményítés után 407 mg 7-[3-(4-amino-piperidino)-propil]-teofillint kapunk olajként, ami az elméleti kitermelés 57%-a. 9. példa 7-[3-( 4-benzamido-piperidino)-propil]-teofillin 0,46 g (0,02 mól) nátrium 100 ml izopropanollal készített oldatához 3,6 g (0,02 mól) teofillint adunk, 10 percen át visszafolyatás hőmérsékletén forraljuk, lehűtjük, 3,2 g (0,02 mól) l-bróm-3-klór-propánt adunk hozzá, 6 órán át visszafolyatással forraljuk, 4,1 f (0,02 mól) 4-benzamido-piperidinnel és 6,0 g (0,06 mól) trietil-aminnal elegyítjük, további 6 órán át forraljuk, szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és etil-acetátból kikristályosítjuk. , 2,95 g cím szerinti vegyületet kapunk, ami az elméleti kitermelés 35%-a, op. 76—78 °C. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás új, I. általános képletű 1- és 7-helyzetben szubsztituált xantin-származékok, valamint e vegyületek gyógyászatban alkalmazható sói előállítására, amelyek képletében Rí és R2 csoportok közül az egyik metilcsoportot és a másik valamely V. általános képletű csoportot jelent, amely képletben R3 jelentése hidrogénatom, benzoilcsoport, amely halogénatommal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1 -4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal nitrocsoporttal vagy aminocsoporttal lehet helyettesítve, vagy 1-4 szénatomos alkanoilcsoport, amely 4
