184291. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új,1-és 7-helyzetben szubsztituált xantin-származékok előállítására

184 291

2

leknek kell lenniük, és ezeket előnyösen ampullákba kell tölteni. Szilárd vivőanyagok lehetnek például keményítő, laktóz, mannit, metil-cellulóz, talkum, nagydiszperzitású kovasavak, nagy molekulájú zsírsavak (így sztearinsav), zselatin, agar-agar, kalcium-foszfát, magnézium-sztearát, 5 állati és növényi eredetű zsírok, szilárd, nagy molekulájú polimerek[így poli(etilén-glikolok)]; az orális alkalmazásra szánt készítményekhez kívánt esetben ízjavító és édesítő anyagokat adhatunk.

A dozírozás a kortól, az egészségi állapottól, a beteg ^ q testsúlyától, a betegség súlyosságától, adott esetben az egyidejűleg alkalmazott egyéb kezelésektől, a kezelések gyakoriságától és a kívánt hatás fajtájától függ. A napi adag szokásosan 0,1-50 mg hatóanyag/testsúly kg; általában 0,5—40, és előnyösen 1,0-20 mg/kg testsúly/nap, 15 naponta egyszeri vagy többszöri alkalmazásban, hogy a kívánt eredményeket elérjük.

A következő példák során a találmány szerinti eljárást és ennek továbbfejlesztéseként a gyógyszerkészítmények előállítását közelebbről ismertetjük. 20

1. példa

7-{3-[4-(4-fluor-benzamido)-piperidino\propilj -teofillin

25

0,46 g (0,02 mól) nátrium 100 ml izopropanóllal készített oldatához 3,6 g (0,02 mól) teofillint adunk, 10 percig visszafolyatással forraljuk, lehűtjük, és 6,5 g (0,022 mól) 3-[4-(4-fluor-benzamido)-piperidino]-propilldoridot adunk hozzá. 6 órán át keverjük visszafolya- 30 tással, hagyjuk lehűlni, szűrjük, a keletkezett csapadékot 2 n nátrium-hidroxiddal és vízzel mossuk, etil-acetátból átkristályosítjuk. 5,8 g 7-<|-3[4-(4-fluor-benzamido)-piperidinoj-propil}-teofillint kapunk, ami az elméleti hozam 66%-a,op.: 192-193 °C. 35

2. példa

Az 1. példában leírtakkal azonos módon, a következő

vegyületeket állíthatjuk elő:

40

A vegyület neve

Kitermdés Olvadáspont °C %-a oldószer

a) 7-[3-(4-benzamido-piperidino)-propilj-teofillin

teofillinből és 3-(4-benzamidopip eridinokp rop il-kloridból

42

177-178

etil-acetát/Iigroin 45 elegye

b) 7-{3-[4-(4-terc-butil-benzamido> -piperidino]-propil-}teofillin ,

teofillinből és 3-[4-(4-terc-butil)-benzamido>piperidino]-propil-kloridból

47

163-165

etil-acetát/ligroin 50 elegye

c) 7-l3-(4-acetamido-piperidino)-propilj-teoíillin

teofillinből és 3-(4-acetamido-p ip cridino)-prop il-kloridból

25

Í55-Í57 55

etil-acetát/ligroin

elegye

d) 7-{3-[4-(2-metil-benzamido)- 37 182-183-piperidino]-propil}-teofillin (izopropanol)

teofUlinbói és 3-[4-(2-metilbenzamido)-piperidino-propü-kloridból

A vegyület neve

Kitermelés Olvadáspont °C %-z oldószer

e) 7 [3-(4-fenil-acetamido-piperi- 36 158-160

dino>propil ]- teofillin (metanol/éter)

teofillinből és 3-(4-fenil-acetamido-piperidino>propil-kloridból

O J-(3-(4-benzamido-piperidino)- 43 172-173-propilj-teobromin (izopropanol)

teobrominból és 3-(4-benzamid o-p iperidin o> p rop il-kloridból

g) l-{3-|4-(4-fluor-benzamidó)- 48 196-198-piperidinoj-propilj-teobromin (etil-acetát)

teobrominból és 3-(4-(4-íluor-benzamido>piperidino]-propil-kloridból

h) 7-{3-(4-í2-metoxi-benzamido)- 3 8 254- 255-piperidinotpropiljtcofillin(metanol)

-tiidroklorid

teofillinbó'l és 3-[4-(2-metoxt - benzamido>p iperidin ojp ropil-kloridból

3. példa

7-\3-[4-(furán-2-karbonil-amido )-piperidino ]-propil}-teofiUin

3.0 g (0,025 mól) 7-[3-(4-amino-piperidino)-propiljteofillin, 100 ml In nátrium-hidroxid és 50 ml tetrahidrofurán elegyéhez 7,8 g (0,06 mól) furán-2-karbonil-klorid 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük, 5 órán át keverjük szobahőmérsékleten, szűrjük és metanolból átkristályosítjuk.

5.0 g 7-{3-[4-(furán-2-karbonil-amido)-piperidinojpropilj-teofillint kapunk, ami az elméleti hozam 49%-a, op : 195- 196 °C.

A reakciókomponensként alkalmazott 7-[3-(4-aminopiperidino)-propil]-teofillint a következőképpen állíthatjuk elő:

15.0 g (0,1 mól) 4-oximino-piperidin-hidroklorid, 55 ml (0,4 mól) trietil-amin és 11 ml (0,11 mól) 1-bróm- 3-klór-propán elegyét 16 órán át visszafolyatással forraljuk, lehűtjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. 15,8 g

3-(4-oximino-piperidino)-propil-kloridot olajként kapunk, ami az elméleti hozam 84%-a.

3,4 g (0,15 mól) nátrium 350 ml izopropanoM készített oldatához 26,6 g (0,15 mól) teofillint adunk, visszafolyatással forraljuk 10 percig, 28 g (0,15 mól) 3-(4-oximino-piperidino)-propil-kloridot adunk hozzá, 16 órán át visszafolyatással forraljuk, bepároljuk, a maradékot metilén-kloriddal felvesszük, vízzel mossuk és bepároljuk. Éterrel eldörzsölve 28,5 g 7-[3-(4-oximino-piperidino)-propi!]-teofillint kapunk, ami az elméleti hozam 57%-a, op.: 167-170 °C.

A fenti vegyület 6,7 grammját (0,02 mól) 150 ml metanolban és 150 ml tetrahidrofuránban oldjuk, majd 5 ml Raney-nikkel-katalizátor hozzáadásával szobahőmérsékleten és 1 bar lúdrogénnyomáson hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel megszűnése után szűrjük és bepároljuk.

6,3 g 7-[3-(4-amino-piperidino)-propil]-teofillint olajként kapunk, ami az elméleti hozam 90%-a, ezt éterben oldjuk, gáz alakú hidrogén-kloriddal kezelve sárgás, amorf perként monokloridja válik ki, op.: 88—90 °C.

3