184280. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3,7-trialkil-xantin-származékok előállítására
1 184 280 2 portba tartozó katalizátorok használata. Ezen második csoportba tartozó katalizátorok közül azok a leghatékonyabbak, amelyek a legnagyobb terjedelműek és legszimmetrikusabbak. Használhatunk például tetrabutü-ammónium-hidrogén-szulfátot (TBA), amely hatékonysága, olcsó ára, könnyű kezelhetősége, valamint a képződött termékből való könnyű elkülöníthetősége miatt előnyös. További megfelelő katalizátorok a hexadecil-tributilfoszfónium-bromid (HDTBP) és a metil-trialkil-ammónium-kloridok, amelyeket a kereskedelemben Aliquat 336 és Adogen 464 néven árusítanak. Miként említettük, a katalizátort a xantinra vonatkoztatva általában 10—50%-os, előnyösen 10-20%-os moláris koncentrációban használjuk. Oldószer jelenléte nem szükséges, minthogy az R-X alkilezőszer betöltheti ezt a szerepet. Máskülönben a két folyékony fázist tartalmazó reakciókhoz általában klórozott oldószereket használunk, például metilén-kloridot vagy o-diklór-benzolt. A szilárd-folyékony reakciók esetén bármilyen más aprotikus oldószer, például toluol, tetrahidrofurán (THF) vagy acetonitril használható. A folyadék-folyadék reakciók esetén a kündulási xantint fölös mennyiségű alkálifém-hidroxid jelenlétében feloldjuk vízben. A szilárd-folyadék reakciók esetén a kiindulási anyagokat eredeti formájukban reagáltatjuk, és a reakcióelegyhez fölös mennyiségű szilárd alkálifém-hidroxidot, általában nátrium-Wdroxidot vagy kálium-hidroxidot adunk. A xantin magra bevezetendő R alkilcsoport a korábban megadott alkilcsoport lehet, és D. J. Búron „Fused Pyrimidines, Part IL; Purines” című könyvében (John Wiley and Sons amerikai kiadó, 1971) a 224. oldalon J. H. Lister által összeállított táblázat ismertet néhány ilyen R csoportot. Ezen túlmenően, a fázisátvivő katalizátorokkal végrehajtott reakciók lehetőséget nyújtanak olyan csoportok bevitelére, amelyek bevitele a korábban említett hagyományos eljárásokkal mind ez ideig lehetetlen volt. Ily módon lehetőség nyílik új származékok előállítására, melyek nevezetesen: l-izopropil-3,7-dimetil-xantin (Rí =i-propil, R3=R7=CH3); l-O’-teobrominilj-metil-3,7-dimetil-xantin (Rí =/1 ’-teobrominil/-metil, R3 — R7 —Ena), és (l,l-diteobrominil)-metán. További új származékok: 1 -[4-(terc-butil)-benzil]-3,7-dimetil-xantin [Ri =4-(tbutil)-benzil, R3=R7=CH3], az l,7-dialkil-3-metil-xantinok sora(Ri^H, R3 = CH3, R7)=H)- az l,7-dietil-3-metil-xan,tinok kivételével —, valamint az l,7-diallil-3-metilxantin. A választott reakcióhőmérséklet függ az RX alkilezőszer reakcióképességétől és a használt oldószertípustól (ha egyáltalán használunk). A hőmérséklet általában a 20 és 100 °C közötti hőmérséklet-tartományban van, például CH2C12 használata esetén 40 °C, THF vagy acetonitril esetén reíluxhőmérséldet (66 °C, illetve 80 5C), toluol és o-diklór-benzol esetén pedig 80 és 100 °C között. A reakcióidő változtatható, és a hőmérséklettől, az R-X alkilezőszer és a xantin reaktivitásától, és főképp attól függ, hogy a magon melyik helyre kívánjuk az alkilcsoportot bevinni. A reakcióidő reaktív szubsztrátok esetén 2—3 óra, de lassan reagáló szubsztrátok esetén — például izopropil-bromid és teobromin reakciójakor — néhány nap is lehet. Közepes reaktivitású szubsztrátok esetén a reakcióidő általában 5 és 20 óra között van. A nyersterméket gyakran kvantitatív hozamban nyerjük ki. Teobromin izopropil gyökkel való reakciójakor a hozam 50% körül van. Az izopropilcsoport bevitele - mint erre még később is visszatérünk — a hagyományos eljárásokkal nem hajtható végre. A xantinok ismert gyógyászati tulajdonságai a központi idegrendszerre való stimuláló, yalamint görcsoldó és vizelethajtó hatásúk. Patkányokon végzett megfigyeléseink során váratlanul azt tapasztaltuk, hogy a gyógyászati célokra felhasznált idegstimuláló hatású xantinokkal - például a koffeinnel és teofdlinnel — ellentétben, az l-izopropil-3,7-dimetil-xantin és az l-izobutil-3,7-dimetil-xantin a standard idegcsillapítókkal (ilyenek például a klór-promazin és a haloperidol) összemérhető nyugtató hatással rendelkeznek. Ennek megfelelően, a találmány további tárgyát olyan gyógyászati készítmények előállítására szolgáló eljárás képezi, amelyek l-izopropil-3,7-dimetil-xantint vagy (l,P-diteobrominil)-metánt tartalmaznak összekeverve semleges, gyógyászatilag elfogadható hordozó- és segédanyagokkal. A gyógyászati készítmények a hatóanyagból az idegcsillapító hatás eléréséhez szükséges mennyiségeket tartalmaznak. A találmány szerinti készítményeket különböző gyógyászati kiszerelési formákban állíthatjuk elő, melyek a szokásosan használt hordozó- és segédanyagokat tartalmazzák. Akiszerelési formák például a következők lehetnek: tabletták, kapszulák, végbélkúpok, oldatok és szus: :nziók. Ezek adagolása történhet orálisan, nyelv alatti . Idódással, végbélen át, szubkután, intramuszkulárisan, vénán át vagy inhalálással. A napi dózis 0,02 és 0,2 g között van. Egereken végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy e vegyületek orális adagolás esetén 200-300 mg/kg, illetve intraperitoneális adagolás esetén 100-200 mg/kg dózisban erős mérgező hatással rendelkeznek. A találmányt az alábbiakban példákkal mutatjuk be. A kiviteli példákban a helyettesítő jelentések az (I) általános képletre vonatkoztatva vannak megadva. 1-24. példák Reakció A ) eljárás: folyadék-folyadék Egy 200 ml-es, mágneses keverővei és visszafolyató hűtővel ellátott reaktorba bevezetünk 40 mmól xantint, majd minden egyes alkilezendő helyre számítva 1,3 mól ekvivalens szilárd nátrium-hidroxidot és 0,1 vagy 0,2 mól ekvivalens tetrabutil-ammónium-szulfátot (TBA). 40 ml vízzel történő hígítás után beindítjuk a keverőt. Ezután hozzáadunk 40 ml, minden egyes alkilezendő helyre számítva 1,5 mól ekvivalens alkilezőszert tartalmazó szerves oldószert. A keverést olyan erősen végezzük, hogy a két folyékony fázis alaposan összekeveredjen. Kívánt esetben az elegyet melegíthetjük. B) eljárás: szilárd-folyadék Ugyanazt a berendezést használjuk, mint az A) eljárásban, csak kiegészítve egy szárító feltéttel. A reaktorba bevezetünk 40 mmól xantint, majd minden egyes aikilezendő helyre számítva hozzáadunk 1,3 mól ekvivalens nátrium-hidroxidot finom por formájában, 0,1 vagy 0,2 mól ekvivalens tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot (TBA) és 1,5 mól ekvivalens alkilezőszert. Az elegyet a kiválasztott oldószer 40 ml-ével hígítjuk, majd a két fázis alapos elkeverése végett beindítjuk a keverőt. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
