184280. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3,7-trialkil-xantin-származékok előállítására
1 184 280 2 A találmány tárgya új eljárás részben új 1,3,7-trialkilxantin-származékok előállítására. Pontosabban meghatározva, a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű 1,3,7-trialkil-xantinok — a képletben Rj jelentése egyenes szénláncú 1 -6 szénatomos alkil-, elágazó szénláncú 3 vagy 4* szénatomos alkil-, benzil-, terc-butil-benzil-, allilvagy (l’-te'obrominil)-metilcsoport, R3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport és R7 jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy allilcsoport - előállítására fázisátvivő katalizátor alkalmazásával végzett N-alkilezés útján. A teljesen helyettesített xantinok előállítására szolgáló eljárások egyike abban áll, hogy az 1, 3 vagy 7 helyzetben részlegesen szubsztituált helyettesítetlen xantinok 1, 3 vagy 7 helyzetben lévő nitrogénatomjait alkilezik. Az alkil-xantinok szintézisében az alkilezés gyakran az utolsó lépés, mivel az 1-es vagy 7-es helyzetbe a szubsztituensek bevezetésének ez a legtakarékosabb és a legkönnyebb módszere. Az alkilezés legáltalánosabb példáit a teofillin (Ri=R3=CH3, R7=H) és a teobromin (R.!=H, R3=R7=CH3) alkilezése szolgáltatja, amely vegyületek természetben előfordulnak. Általában a xantint és a nitrogénatomon részlegesen helyettesített xantinokat egy alkálilúg vizes oldatában vagy pedig egy szerves oldószerben alkilezik azt követően, hogy azokat egy alkálifémmel (K vagy Na) vagy más fémmel (pl. Ag vagy Pb) képzett sókká alakították egy megfelelő R-X általános képletű alkilezőszerrel. Az utóbbi képletben X jelenthet bármilyen alkalmas nukleofil csoportot, így például lehet szulfonát, előnyösen szulfát vagy halogenid (klorid vagy bromid). Ennek a reakciórendszemek az a hátránya, hogy heterogén, vagyis a reagensek két külön fázisban vannak jelen, egyrészt a kérdéses xantin vizes vagy szilárd, másrészt az alkilezőszer szerves. Ez a hátrány gyakran gyenge hozamokban, erőteljes reakciókörülményekben (nyomás, hőmérséklet) és hosszú reakcióidőkben mutatkozik meg. Ez a probléma egy megfelelő közös oldószer használatával oldható meg, ilyen például a dimetil-formamid (DMF), a dimetil-szulfoxid (DMSO) vagy a hexametilfoszfor-triamid (HMPT). Azonban ezeknek az oldószereknek megvan az a hátrányuk, hogy költségesen és nehezen visszanyerhetek (alacsony illékonyság). A szintézis ezen kérdéseivel kapcsolatban hasznos információkat szolgáltat K. H. Kiinger a Chemiker Zeitung 96 (8), 424 (1972) szakirodalmi helyen található cikkében. Az Arch. Pharm., 235, 469 (1897) szakirodalmi helyen a teobromin 100°C-on nyomás alatt etanol és káhum-hidroxid jelenlétében 6 órás reakcióidővel alkil-jodidokkal végzett alkilezését ismertetik. Etil-teobromin esetén 70—80%-os hozamot, propil-teobromin esetén jóval rosszabb hozamot érnek el, butil-teobrominra meg sem adnak hozamot, valószínűleg olyan csekély. Az Ann., 423, 318 (1921) szakirodalmi helyen a teobromin alkilezését írják le ezüstsóvá alakítása után zárt csőben 24 órás reakcióidővel 100 °C-on alkil-jodidokkal. Etil-teobromin esetén a hozam a 20%, propil-teobromin esetén 15% és butil-teobromin esetén nincs megadva hozam. Az Arch. Pharm. 245. 312 (1907) szakirodalmi helyen a teofillint etanol és kálium-hidroxid jelenlétében 24 órás reakcióidővel zárt csőben 100 °C-on alkil-jodidokkal alkilezik. Etil-teofillin esetén a hozam 80%. Propil-teofillin esetén a hozam közepes, de nincs konkrétan megadva. Izopropil-teofillin esetén a hevítést 150°C-on végzik, igen csekély, de konkrétan meg nem adott hozamokat érnek el. Benzil-teofillin esetén a hozam 60%. A Bull. Soc. Chim., 39. 305 (1926) és az Annales Asoc. Quirn. Arg., 45. 79 (1957) szakirodalmi helyeken a teobromin és a teofillin szulfonsavészterekkel metanolban vagy etanolban, kálium-vágy nátrium-hidroxid jelenlétében visszafolyató hűtő alkalmazásával 3-4 órán át végzett forralással történő alkilezését írják le. Metil-teobromin és metil-teofillin (koffein) esetén 80%-os hozamot, míg etil-teobromin és etil-teofillin esetén 60%-os hozam ot érnek el. Látható tehát, hogy agresszív reakciókörülmények (hosszá reakcióidő, nagy nyomás vagy magas hőmérséklet) alkalmazása esetén is csak metilezés vagy etilezés esetén érhető el 80% körüli hozam, a többi esetben a hozamok rendszerint gyakorlati szempontból elfogadhatatlanok. Felismertük, hogy a fázisátvivő katalizátor alkalmazása lehetővé teszi ezeknek a nehézségeknek a leküzdését. A reakciósebességet tehát egy olyan anyag katalitikus mennyiségének hozzáadásával növeljük meg, amely átviszi a vízoldható reagenst a szerves fázisba, így lehetővé teszi a homogén reakciót. Ezen túlmenően a szolvatáció jelenségét is megelőzzük, így a xantin reaktivitása is nagyobb. À találmány szerinti eljárás az (I) általános képletű I, 3,7-t.rialkil-xantin-származékok - a képletben R1( R3 ésR7 jelentése a korábban megadott — előállítására tehát abban áll, hogy xantint, paraxantint, 3-metil-xantint, teobromint vagy teofillint ezek valamelyikének moláris mennyiségére vonatkoztatva 50-100 mól% feleslegben vett I-teobrominil-metilén-halogeniddel vagy valamely R-X általános képletű vegyülettel - a képlétben R jelentése egyenes szénláncú 1-6 szénatomos alkil-, elágazó szénláncú 3 vagy 4 szénatomos alkenil-, benzil-, terc-butil-benzil- vagy allilcsoport és X jelentése szulfonát- vagy szulfátcsoport vagy halogénatom - alkilezünk 20-100 °C-on 2 óra és néhány nap közötti időn át a xantir típusú kiindulási anyagra vonatkoztatva 10-50 mól% mennyiségben vett, koronaéter, kvatemer ammóniumsó vagy kvaterner foszfóniumsó fázisátvivő katalizátor és adott esetben oldószer jelenlétében. A fázisátvivő katalizátorokkal kapcsolatban részletes információ található G. W. Gokel és W. P. Weber a J. Chem. Educ., 55. 350 (1978) szakirodalmi helyen megjelent cikkében. Laboratóriumi méretekben ezek a reakciók könnyen kivitel ezhetők. A termékek szétválasztással és a szerves fázis bepárlásával könnyen elkülöníthetők. Gyakran igen jó kitermelést érünk el. Szükség esetén a katalizátor regenerálható. A reakció - elsősorban a kiindulási X csoporttól függően - végrehajtható folyadék-folyadék vagy szilárd-folyadék fázisátmenettel. Az első változat különösen előnyös, ha X=OS03 R, míg a második változat akkor lesz előnyös, ha X=G vagy Br. Miként említettük, az R-X alkilezőszert — az alkilezendő csoportok számától függően - a xantinhoz képest 50-100%-os moláris fölöslegben alkalmazzuk. Az alkalmazható fázisátvivő katalizátorok tehát egyrészt koronaéterek, másrészt kvaterner ammonium- és foszfóniumsók. Bármikor, ha a körülmények megengedik, előnyös - alacsonyabb áruk miatt - a második cso5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
