184257. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-helyettesített piranon-származékok előállítására

1

184 257

2

A találmány tárgya eljárás új, 5-helyettesített piranon-származékok előállítására.

Az irodalomban ismertetésre kerültek már bizonyos piran-4-on-származékok. így ilyen típusú vegyületekkel foglalkoznak a következő közlemények: Annalen 453, 148 (1927); í. Chem. Soc. 3663 (1956); Arch. Pharm. 308, 489 (1975); Angew. Chem. Internat. Edit. 4, 527 (1965) es J. Org. Chem. 28, 2266 (1963) és 30, 4263 (1965). E vegyületeket azonban csupán szintetizálták, tulajdonságaikat, gyakorlati felhasználhatóságukat nem vizsgálták, így egyik vegyület esetében sem tettek említést hasznos biológiai aktivitásról.

Azt találtuk, hogy az egészen eltérő kémiai szerkezetű, új (I) általános képletű pirán-4-on-származékok értékes, gyógyhatású vegyületek, amelyek különösen túlérzékenységgel kapcsolatos betegségek kezelésére használhatók. Az (I) általános képletben R1 jelentése -COOR5, -CONHR5, ciano- vagy 5-tetrazolil-csoport, ahol

R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R2 jelentése hidrogénatom;

R3 egy R6-(Z)m- általános képletű csoportot képvisel, ahol

m értéke 0 vagy 1, és

Z jelentése oxigén- vagy kénatom vagy =S02 vagy =CO csoport, és

R6 adott esetben egy vagy több halogénatommal vagy 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, benziloxi- vagy hidroxilcsoporttal helyettesített fenilcsoportot jelent, és R4 hidrogénatomot vagy halogénatomot jelent.

1-6 szénatomos alkilcsoportok alatt egyenes vagy elágazó szénláncú csoportokat, például metil-, etil-, n-propil-, n-butil-, n-butil-, terc-butil-, n-pentil- és n-hexilcsoportokat, előnyösen metil- vagy etilcsoportokat értünk.

Halogénatom alatt fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot, különösen brómatomot értünk.

A helyettesített fenilcsoport egy vagy több, például 1-3, előnyösen egy helyettesítőt hordozhat a fenil-magon. A 3—6 szénatomos cikloalkilcsoportok közül előnyös a ciklopropil- és ciklohexilcsoport, míg ha a helyettesítő 1 —4 szénatomos alkoxicsoport az 1 —4 szénatomos alkilrészek az alkilcsoportokkal kapcsolatban a korábban definiált csoportok bármelyikét jelenthetik, előnyösen azonban metil- vagy etilcsoportot képviselnek.

Az (I) általános képletű vegyületekben az egyes szimbólumok előnyös jelentése a következők lehetnek:

(a) R1 jelentése -COOR5, -CONHR5 általános képletű csoport vagy 5-tetrazolil-csoport,

(b) R1 jelentése —COORs általános képletű csoport, ahol Rs hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent,

(c) R2 és R4 egyaránt hidrogénatomot képvisel,

(d) R3 egy R —(Z)m — általános képletű csoportot jelent, ahol m értéke 0, vagy m értéke 1 és Z oxigénatomot vagy —CO— csoportot jelent,

(e) R6 jelentése adott esetben 1—3 helyettesítőt hordozó fenilcsoport, ahol a helyettesítők a következő csoportok közül kerülhetnek ki: halogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, metoxi-, benziloxi-, hidroxilcsoport.

Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját alkotják a (II) általános képletű vegyületek, ahol a kép2

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

leiben R1, jelentése —COOR5 vagy -CONHR5 általános képletű csoport, ahol R5 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, R3’ egy R5’—(Z’)m — általános képletű csoportot képvisel, ahol m értéke 0 vagy 1, Z’ oxigénatomot, kénatomot vagy -CO- csoportot jelent, és R6’ jelentése adott esetben halogénatommal vagy metil-, metoxi- vagy hidroxilcsoporttal helyettesített fenilcsoport.

A (II) általános képletű vegyületek további előnyös alkotják azok a vegyületek, amelyek képletégy R6’-(Z’)m- általános képletű csoportot jelent, ahol m értéke 0 vagy 1, Z’ oxigénatomot vagy -CO- csoportot jelent, és R6 adott esetben halogénatommal, metil-, metoxi- vagy hidroxilcsoporttal helyettesített fenilcsoportot jelent.

A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületek - a képletben R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Z és m a korábban megadott jelentésű - úgy állíthatók elő, hogy (III) általános képletű vegyületeket — ahol R8 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport - savval reagáltatunk, majd adott esetben a —COOR5 csoportot egy másik R1 csoporttá alakítjuk vagy a vegyületet egy vagy több helyettesítővel látjuk el az R6 csoportban. A reakció mind vizes mind nem vizes közegben végrehajtható. Savként előnyösen ásványi savat, például sósavat vagy kénsavat használunk. A reakció-hőmérséklet 0 °C és 100 °C, előnyösen 10 °C és 50 °C között van.

Ha olyan (I) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelyben R4 halogénatomot jelent, egy R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet halogénnel reagáltatunk. A reakció során hidrogén-halogenid szabadul fel, és a gyűrűzárás során halogénezett (I) általános képletű végtermék keletkezik.

A (III) általános képletű vegyületeket előnyösen a

(IV) általános képletű vegyületek - R4 ! hidrogénatomot jelent, R2, R3 és R8 a korábban megadott jelentésű — és a (COOR5)2 általános képletű dialkil-oxalátok reagáltatásával állítjuk elő, bázis jelenlétében. A kapott vegyületet a keletkezett (III) általános képletű intermedier izolálása nélkül, közvetlenül reagáltatjuk egy megfelelő savval, és így közvetlenül előállíthatjuk az (I) általános képletű vegyületeket. A (IV) általános képletű vegyületek újak.

A dialkil-oxalát és egy (IV) általános képletű vegyület reakcióját előnyösen szerves oldószerben, így például alkoholos vagy éteres oldószerben, például etanolban, éterben vagy dimetoxi-etánban, előnyösen 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten hagyjuk lejátszódni. A reakcióhoz bázis, például egy alkálifém-alkoxid jelenlétére van szükség.

A (IV) általános képletű intermedierek két lehetséges módon állíthatók elő.

Az egyik lehetséges módszer szerint egy (V) általános képletű ketont — R3 és R4’ a fenti jelentésű — egy (VI) általános képletű dialkil-amid-dialkil-acetállal reagáltatunk, ahol R9 1 —6 szénatomos alkilcsoportot jelent, R2 és R* pedig a fenti jelentésű. A reagáltatást előnyösen 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A (VI) általános képletű amid-acetálokat ismert módszerekkel, például R2CON(R*)2 általános képletű amidok alkilezésével állíthatjuk elő, például (R9)3OBF4 általános képletű trialkil-oxonium-fluor-borátok felhasználásával, majd a kapott komplex alkálifém-alkoxidokkal való kezelésével.

csoportját ben R3’ <