184257. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-helyettesített piranon-származékok előállítására
1 184 257 2 Egy másik eljárás szerint a (IV) általános képletű intermediereket úgy állítjuk elő, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet - R3, R2 és Ra a fenti jelentésű - az acilezési reakció megszokott körülményei között, például 0°C-150°C hőmérsékleten acilezünk. Alkalmas acilezőszerek például az R4 ,CH2 COX általános képletű vegyületek, ahol X halogénatomot, különösen klóratomot jelent. Alkalmazhatók az (R4CH2C0)20 általános képletű vegyületek is. A (VII) általános képletű enaminok az alkalmas acetaldehidek és dialkil-aminok bázis, például kálium-karbonát jelenlétében végrehajtott reagál tatásával állíthatók elő. Meg kívánjuk jegyezni, hogy a fenti eljárással előállított olyan vegyületek, amelyek képletében R1 -COOR5 általános képletű csoportot jelent, ahol Rs jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, könnyen átalakíthatok már R1 helyettesítőket tartalmazó vegyületekké a következő eljárások szerint. Az R1 helyén -COOR5 csoportot tartalmazó vegyületekből — ahol R5 1—6 szénatomos alkilcsoportot jelent - előállíthatjuk a megfelelő szabad savakat úgy, hogy a vegyületeket sav, például egy ásványi sav, így sósav jelenlétében hidrolizáljuk, vagy inert oldószerben bór-trihalogeniddel, dimetil-formamidban lítium-jodiddal vagy metil-etil-keton és piridin elegyében nátrium-jodiddal reagáltatjuk. Ezek az eljárások jól ismertek az irodalomból. Megfordítva, azok a vegyületek, amelyek képletében R1 olyan -COOR5 csoportot jelent, ahol R5 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, úgy állíthatók elő a megfelelő szabad savakból, hogy azokat egy megfelelő alkohollal észterezzük, vagy egy bázis jelenlétében egy megfelelő alkil-halogeniddel kezeljük. A szabad savak sói természetesen könnyen előállíthatok egy megfelelő bázissal történő reagáltatással. Azok a vegyületek, ahol R1 —CONHR5 általános képletű csoportot jelent — R5 a korábban megadott jelentésű - a megfelelő, R1 helyén -COOR5 általános képletű csoportot tartalmazó vegyületekből kiindulva állíthatók elő - R5 a fenti jelentésű - ammóniával, vagy a megfelelő, RSNH2 általános képletű aminnal történő reagáltatással. Előállíthatok úgy is, hogy az ammóniát vagy a megfelelő R5 NH2 általános képletű amint alkalmas savkloriddal reagáltatjuk. A savkloridhoz a megfelelő szabad sav és tionil-klorid reakciójával juthatunk. Ezek a reakciók jól ismertek az irodalomban. Az R1 helyén -CN csoportot tartalmazó vegyületek az R1 helyén -CONH2 csoportot tartalmazó aminok dehidratálásával állíthatók elő. Dehidratálószerként például trifenil-foszfin és széntetraklorid elegyét használhatjuk. Az R1 helyén 5-tetrazolil-csoportot tartalmazó vegyületek a fenti ciano-származék és például nátrium-azid és ammónium-klorid dimetil-formamidban végzett reagáltatásával állíthatók elő. Az 5-tetrazolil-származékok sóit megfelelő bázisok hozzáadásával szokásos módon állíthatjuk elő. Különböző (I) általános képletű vegyületek állíthatók elő úgy, hogy az R6 helyettesítőként kapcsolódó fenilcsoporthoz különböző szubsztituenseket kapcsolunk. így például a megfelelő, nem helyettesített R6 csoportot tartalmazó vegyületet nitráljuk, például tömény salétromsav és kénsav elegyével, szokásos nitrálási körülmények között. Ezután a nitrocsoportot átalakítjuk aminocsoporttá. Az amino-helyettesítőt tartalmazó vegyület diazotálható, és a kapott diazonium-só számos más átalakításnak vethető alá. Például alkoholban végzett megbontással a megfelelő, alkoxi-helyettesített vegyületekhez jutunk, míg a diazónium-sót réz(I)-halogeniddel reagáltatva a megfelelő halogén-helyettesített vegyületet kapjuk. A hidroxi-helyettesített vegyületeket a megfelelő metoxi-vegyületekből állíthatjuk elő a metoxicsoport lehasításával, például bór-tribromid segítségével. AÍkilszulfonil- és alkil-szulfinil-csoportokkal helyettesített aril-származékokhoz juthatunk a megfelelő alkil-tío-vegyületek oxidálásával. Ha az (I) általános képletben Z -SO- vagy -S02 -csoportot jelent, a vegyületeket az analóg tio-vegyületek oxidációjával - például m-klór-pe: roxi-benzoesav segítségével - állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületek értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek, különösen alkalmasak túlérzékenységgel kapcsolatos állapotok kezelésére. Közelebbről, az (I) általános képletű vegyületek jól használhatók közvetlen túlérzékenységgel kapcsolatos betegségek, így például asztma megelőzésére és kezelésére, illetve a status asthmaticus enyhítésére. A vegyületek toxicitása csekély. A vegyületek gyógyhatásút tengerimalacokkal véglett kísérletekkel igazoltuk. Két módszert használtunk: a „felvágott tengeri malac tüdő” („guinéa-pig chopped lung test”) tesztet [Mongar és Schild: Journal of Physiology (London) 131, 207 (1956); Brocklehurst: Journal of Physiology (London) 151, 416 (I960)] vagy a „Herxheimer” tesztet [Journal of Physiology (London) 117, 251 (1952)]. Az első teszt során a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek 15%-nál nagyobb mértékben ptolták a mediátor felszabadulását. A második tesztben, amely lényegében az emberi asztmával szoros rokonságot mutató, tengerímalacokon kiváltott allergiás bronchospazma vizsgálatán alapul, a vegyületek 25 mg/testsúly kg és 200 mg/testsúly kg közötti adagokban bizonyultak hatásosnak. A vegyületek megfelelő gyógyszerkészítmények formájában különböző úton adagolhatok, bár a találmány egyik alapvető jellemzője éppen abban áll, hogy az előállított vegyületek orálisan adagolva hatásosak. így a vegyületek adagolhatok orálisan vagy rektálisan, topikálisan vagy parenterálisan, például injekció formájában. A megfelelő gyógyszerkészítményeket a gyógyszergyártás jól ismert módszereivel állítjuk elő. A készítmények általában legalább egy hatóanyagot és egy gyógyászatiig elfogadható vivőanyagot tartalmaznak. Az előállítás során a hatóanyagot általában elkeverjük a vivőanyaggal vagy hígítjuk a vivőanyaggal, vagy beépítjük a vivőanyagba, amely például kapszula, ostya vagy papír formáját is öltheti. Ha a vivőanyag hígítóként szolgál, lehet szilárd, félszilárd vagy folyékony anyag, amely a hatóanyag hígítóanyagaként vagy közegeként szolgál. A készítmények kiszerelhetők például tabletták, szögletes tabletták, elixírek, szuszpenziók, aeroszolos készítmények (szilárd formában vagy folyékony közegben) legfeljebb 10 súly% hatóanyagot tartalmazó kenőcsök, lágy és kemény zselatin kapszulák, kúpok, injekciós szuszpenziók és sterilen csomagolt hintőporok formájában. Alkalmas vivőanyagok például a következők: laktóz, dextróz, szacharóz, szorbitol, mannitol, keményítők, akácia gumi, kalcium-foszfát, alginátok, tragant, zselatin, szirup, metil-cellulóz, metil- és propil-hidroxi-benzoát, talkum, magnézium-sztearát vagy ásványi olaj. A találmány szerinti készítmények kiszerelhetők gyors, tartós vagy késleltetett hatású formákban. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
