184238. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidinopropil-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 184 233 2 Kitér- Olvadáspont Vegyület neve mêlés, (°C) (%) (oldószer) 2-{2-Hidroxi-3-[4-(4-benziloxi-fenoxi-metil)-piperidino] - propoxi)-6-nitro-fenilecetsav-etilészterből d) 4-(2-Hidroxi-3-[4-(2-klórfenoxi-metil)-piperidiono] - propoxi)-oxindol 33 164-165 (metanol) 2-(2-Hidroxi-3-[4-(2-klórfenoxi-metil)-piperidino] - propoxi)-6-nitro-fenil-ecetsav-etilészterből e) 4-(2-Hidroxi-3-[4-(3-hidroximetil-fenoxi-metil)-piperidino]-propoxi)-oxindol 27 152—154 (metanol) 2-(2-Hidroxi-3-[4-(3-hidroximetil-fenoxi-metil)-piperidino] -propoxi)-6-nitrofenilecetsav-etilészterből f) 4-(2-Hidroxi-3-[4-(2-metil-6-pirid-oxi-metil)-piperidino] - propoxi)-oxindol 17 165—167 (metanol) 2-(2 -Hidroxi-3 -[4-(2-metil-6-pirid-oxi-metil)-piperidino] -propoxi)-6-nitrofenilecetsav-etilészterből g) 4-(2-Hidroxi-3-[4-(4-aminokarbonil-metil-fenoxi-metil)piperidino] -propoxi)oxindol-acetát 46 173-175 (metanol) 2-(2 -HIdroxi-3-[4-(4-amino - karbonil-metil-fenoxi-metil)piperidino]-propoxi)-6-nitrofenil-ecetsav-etilészterből A 8. példában kiindulási anyagként alkalmazott 2-[2- hidroxi-3-(4-fenoxi-metil-piperidino)-propoxi]-6-nitrofenilecetsav-etilésztert az alábbi módon állítjuk elő. 2-Alliloxi -6-nitro-toluol 76,6 g 2-metil-3-nitro-fenolt 200 ml metanolban összekeverünk 84,6 ml allilbromiddal, és hozzácsöpögtetünk 375 ml 2n nátrium-metilát-oldatot. A kapott reakcióelegyet 18 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd ledesztilláljuk, és a maradékot víz és éter elegyében felvesszük. Az éteres fázis bepárlása után 95,7 g 2-alliloxi-6-nitro-toluolt kapunk; a kitermelés 99 %. 2-Alliloxi-6-nitro-fenilpiroszőlősav-etilészter 70,2 g (0,625 mól) kálium-terc-butilát, 542 ml oxálsavdietilészter és 95,7 g 2-alliloxi-6-nitro-toluol elegyét 3 órán át keverjük 60 °C hőmérsékleten, ezután In ecetsav-oldattal keverjük össze és éterrel extraháljuk. Az éteres maradékban visszamaradó oxálésztert megnövelt hőmérsékleten vízsugárszivattyúval előállított vákuumban távolítjuk el. 171 g 2-alliloxi-6-nitro-fenilpiroszőlősav-etilésztert kapunk. 2-Alliloxi-6-nitro-fenilecetsav 171 g 2-alliloxi-6-nitro-fenilpiroszőlősav-etilésztert 1100 ml n nátriumhidroxid-oldatban 6%-os hidrogénperoxid-oldattal oxidálunk, és a kapott savat nátriumhidrogénkarbonát-oldatban oldva, szűrve és sósavval kicsapva tisztítjuk. Szárítás után 88,5 g 2-alliloxi-6- litro-fenilecetsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 115-117 °C; kitermelés: 2-alliloxi-6-nitro-toluolra számítva 74 %. 2-Alliloxi-6-nitro-fenilecetsav-etilészter 23,7 g 2-alhloxi-6-nitro-fenilecetsavat toluolban és 1,9 g p-toluolszulfonsavban 17,4 ml etanollal a kívánt észterré alakítunk. Feldolgozás után 25,9 g 2-allil-oxi-6-nitro-fenilecetsav-etilésztert kapunk; kitermelés; 97 %. 2-(2,3-Epoxi-propoxi)-6-nitro-fenilecetsav-etilészter 10,6 g 2-alliloxi-6-nitro-fenilecetsav-etilésztert 250 ml kloroformban a reakció befejeződéséig forralunk 14,6 g m-klór-peroxibenzoesawal. A szokásos feldolgozás után 11 g (2-(2,3-epoxi-propoxi)-6-nitro-fenilecetsav-etilésztert kapunk; kitermelés: 99 %. 2- [2-Hidroxi-3-(4-fenoxi-metil-piperidino)-propoxi] -6-nitro-fenilecetsav-etilészter 6,5 g 2-(2,3-epoxi-propoxi)-6-nitro-fenilecetsavetilésztert és 4,4 g 4-fenoximetil-piperidint 65 ml n-butanolban 18 órán át keverünk szobahőmérsékleten, majd az elegyet vákuumban bepároljuk, és felvesszük éter és n tejsav-oldat elegyében. A vizes fázist káliumkarbonátoldattal meglúgosítjuk, és éterrel extraháljuk. Szárítás és bepárlás után 7,9 g 2-[2-hidroxi-3-(4-fenoxi-metilpiperidino)-propoxi] -6-nitro-fenilecetsav-etilészter marad vissza bamásszínű olajszerű anyag alakjában; kitermelés: 72%. Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő a 8. a) — 8.g) példa kiindulási anyagait. Kitér- Olvadáspont Vegyület neve mêlés, (°C) (%) (oldószer) 8.a) példához 2-(2-Hidroxi-3-[4-(2-metoxifenoxi-metil)-piperidino] - propoxi)-6-nitro-fenilecetsavetilészter 72 olajszerű anyag 2-(2,3-Epoxi-propoxi)-6- nitro-fenilecetsav-etilészterből és 4-(2-metoxi-fenoximetil)-piperidinből 3.b) példához 2-(2-Hidroxi-3-[4-(3-metilfenoxi-metil)-piperidino] - propoxi)-6-nitro-fenilecetsavetilészter 79 olajszerű anyag 2-(2,3-Epoxi-propoxi)-6- nitro-fenilecetsav-etilészterből és 4-(3-metil-fenoximetil)-piperidinből 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
