184238. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidinopropil-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 184 238 2 Kitér- Olvadáspont Vegyidet neve mêlés, (°C) (%) (oldószer) 8.c) példához 2-(2-Hidroxi-3-[4-(4-benziloxifenoxi-metil)-piperidino] - propoxi)-6-nitro-fenilecetsavetilészter 87 olaj szerű anyag 2-(2,3-Epoxi-propoxi)-6- nitro-fenilecetsav-etilészterből és 4-(4-benziloxi-fenoximetil)-piperidinből 8.d) példához 2-(2-Hidroxi-3-[4-(2-klórfenoxi-metil)-piperidino] - propoxi)-6-nitro-fenilecetsav-etilészter 65 olajszerű anyag 2-(2,3-Epoxi-propoxi)-6- n i t ro -fe n ile ce t sa v-e t ilész te rből és 4-(2-klór-fenoxi-metil)piperidinből 8.e) példához 2-(2-Hidroxi-3-[4-(3-hidroximetil-fenoxi-metil)-piperidino] -propoxi)-6-nitrofenilecetsav-etilészter 80 olajszerű anyag 2-(2,3-Epoxi-propoxi)-6- nitro-fenilecetsav-etilészterből és 4-(3-hidroxi-metilfenoxi-metil)-piperidinből 8.f) példához 2-(2-Hidroxi-3-[4-(2-metil-6-pirid-oxi-metil)-pipe ridino] -propoxi)-6-nitrofenilecetsav-etilészter 99 olajszerű anyag 2-(2,3-Epoxi-propoxi)-6- nitro-fenilecetsav-etilészterből és 4-(2-metil-6-piridoxi-metil)-piperidinből 8.g) példához 2^2-Hidroxi-3-[4-(4-aminokarbonil-metil-fenoximetil)piperidino] -propoxi)-6-nitrofenilecetsav-etilészter 95 olajszerű anyag 2-(2,3-Epoxi-propoxi)-6- nitro-fenilecetsav-etilészterből és 4-(4-aminokarbonilme til-fenoxi-metil)-piperidin - bői 4 -(2-Hidroxi-3-[4-(2-piridil-oxi-metil)-piperidino] -propoxi)-indazol 5,6 g 2-benzil-4-(2,3-epoxi-propoxi)-indazol, 3,9 g 4-(2-piridil-oxi-metil)-piperidin és 5 ml 1,2-dimetoxietán elegyét 20 órán keresztül melegítjük 70 °C hőmérsékleten. Ezután bepároljuk, a maradékot 120 ml metanolban felvesszük, hozzáadunk 10 ml tömény sósavat és normál nyomáson, palládiumozott aktív szén (10%) jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátor leszívatása után a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot vízben feloldjuk, nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és diklórmetánban felvesszük. Ezután nátriumszulfáttal megszárítjuk és bepároljuk. A kapott olajszerű anyagot éterrel eldörzsöljük, etilacetátból végzett átkristályosítás és aktív szerves derítés után 3,9 g (51%) címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 81—83 °C. A kiindulási anyagként alkalmazott 2-benzil-4-(2,3- epoxi-propoxi)-indazolt az alábbi módon állíthatjuk elő. 47,1 g 2-benzil-4-hidroxi-indazol 250 ml dimetilfornamiddal készített oldatába hűtés közben, nitrogén atmoszférában beadagolunk 9,2 g nátriumhidridet (55— 60 %-os paraffmos szuszpenzió). A hidrogénfejlődés befejeződése után a reakcióelegyhez csöpögtetünk 19 ml epibrómhidrint, és a reakcióelegyet 16 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután 1,5 liter vízbe öntjük, diklórmetánnal extraháljuk, és a kapott olajszerű anyagot kovisavgél oszlopon (futtatószer: 99:1 arányú diklórmetán-metanol elegy) tisztítjuk. A kezdeti frakciók maradékából 1:1 arányú ligroin-éter eleggyel eldörzsölve 30,0 g (51%) terméket kapunk színtelen kristályok alakjában, amelyeknek olvadáspontja 66—68 C. Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő 2-benzil-4-(2,3- epoxi-propoxi)-indazol és 4-(4-benzimidazolinonil-oximetil)-piperidin reagáltatásával és ezt követő hidrogénezéssel a 4-(2-hidroxi-3-[4-(4-2-benzimidazolinonil-oximetil)-piperidino]-propoxi)-indazolt, amelynek olvadáspontja 253—255 °C; kitermelés: 44%. 9. példa 10. példa 4-[2-Hidroxi-3-(4-fenoxi-metil-piperidino)-propoxi]karbazol-hidroklorid 4,3 g 4-fenoximetil-piperidint és 5,35 g 4-(2,3-epoxipropoxi)-karbazolt 4 órán át melegítünk 120 °C hőmérsékleten. A lehűlt reakcióelegyet acetonban feloldjuk, és éteres sósav-oldattal összekeverjük. A kivált hidrokloridot leszívatjuk, izopropanol és etanol elegyéből átkristályosítjuk, így 8,0 g (69%) címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 224—225 °C. Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő 4-(2,3-epoxi-propoxij-karbazolból és megfelelően helyettesített 4-metilpiperidin-származékból az alábbi vegyületeket. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 8
