184238. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidinopropil-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 184 238 2 Dinitro-vegyület Olvadáspont (°C) o-Feniléndiamin-származék Olvadáspont (°C) 4. b) példához: l-(2-Hidroxi-3-[4-(2-metoxi-fenoxi-2,3-Diamino-1 -(2-hidroxi-3- [4-(2-metil)-piperidino]-propoxi)4-metil-138-140 metoxi-fenoxi-metil)-piperidino ] -amorf 2,3-dinitrobenzol propoxi)-benzol-trihidroklorid 4. c) példához: l-(2-Hidroxi-3-[4-(2-metoxi-4-metilnem 2,3-Diamino-l-(2-hidroxi-3-[4-(2-fenoxi-metil)-piperidino]-propoxi)különítettük metoxi-4-metil-fenoxi-metil)amorf 4-metil-2,3-dinitrobenzol el piperidino] -propoxi)4-metilbenzol-trihidro-klorid 4. d) példához: l-(2-Hidroxi-3-[4-(4-karboxamido-2,3-Diamino-l-(2-hidroxi-3-[4-(4-fenoxi-metil)-piperidino]-propoxi)-191-193 karboxamido-fenoxi-metil)amorf 4-me til-2,3 ,-dinitrobenzol piperidino]-propoxi)-4-metilbenzol-trihidro-klorid és szárazra pároljuk. A maradékot 25 ml etanolban feloldjuk, és 6 órán át forraljuk nitrogén atmoszférában 2,1 g kálium-o-etil-ditiokarbonáttal. Ezután forrón leszűrjük, a szűrletet aktív szénnel derítjük és teljesen bepároljuk. Etanolból való átkristályosítás után 1,26 g (22%) címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 212-215 °C. 6. példa 4-(2-Hidroxi-3-[4-(3-metil-fenoxi-metil)-piperidino]propoxi)-2-benzimidazolintion-hidroklorid Az 5. példában leírt módon állítjuk elő a címben szereplő vegyületet (olvadáspontja metanolból végzett átkristályosítás után 236-237 °C) 2,3-diamino-l-(2- hidroxi-3-[4-(3-metil-fenoxi-metil)-piperidino]-propoxi)benzolból és kálium-o-etil-ditiokarbonátból. 7. példa 4-[2-Hidroxi-3-(4-fenoxi-metil-piperidino)-propoxi]-7-metil-3-propil-2-benzimidazolinon Az 1. példában leírt módon állítjuk elő 3-aminol-[2-hidroxi-3-(4-fenoxi-metil-piperidino)-propoxi]-4-metil-2-propilamino-benzol-trihidrokloridból és foszgénből 54%-os kitermeléssel a címben szereplő vegyületet, amelynek olvadáspontja 234-235 °C. A kiindulási anyagként alkalmazott vegyületet az alábbi módon állítjuk elő. 15,0 g l-[2-hidroxi-3-(4-fenoxi-metil-piperidino)-propoxi]4-metil-2,3-dinitro-benzolt (lásd a 4.a) példa kiindulási anyagának az előállítását) 12 ml n-propilaminban 3,5 órán át forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Lehűlés után 8,8 g (59%) kristályos l-[2-hidroxi-3-(4-fenoxi-metil-piperidino)-propoxi]4-metil-2-propilamino-3- nitro-benzolt kapunk, amelynek olvadáspontja 91—93 °C. Ezt a vegyületet platinaoxid felett a kívánt 3-aminol-[2-hidroxi-3-(4-fenoxi-metil-piperidino)-propoxi]-4-metil-2-propilamino-benzollá hidrogénezzük. 6 8. példa 4-[2-Hidroxi-3-(4-fenoxi-metil-piperidino)-propoxi]oxindol-acetát 7,8 g 2-[2-hidroxi-3-(4-fenoxi-metil-piperidino)-propoxi]-6-nitro-fenilecetsav-etilészter 100 ml metanollal és 100 ml ecetsavval készített oldatát szobahőmérsékleten és 1 bar hidrogénnyomáson hidrogénezzük 10% palládiumot tartalmazó szén felett. A katalizátor leszívatása után a reakcióelegyet vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízben feloldjuk és leszűrjük. Nátriumkarbonátoldat hozzáadásával a bázist kicsapjuk és leszívatjuk. Ezután a bázist körülbelül 150 ml etilacetát és 5 ml ecetsav elegyében melegítés közben feloldjuk. Lehűtés és leszívatás után 2,1 g (27 %) 4-[2-hidroxi-3-(4-fenoxi-metilpij>eridino)-propoxi]-oxindol-acetátot kapunk, amelynek olvadáspontja 125-130 °C. Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket. Kitér-Olvadáspont Vegyület neve mêlés, (°C) (%) (oldószer) 4-( 2 -Hidroxi-3 - [4-(2 -me t oxifenoxi-metil)-piperidino ] - propoxi)-oxindol-acetát 37 114-118 2-(2-Hidroxi-3- [4-(2-metoxifenoxi-metil)-piperidino] - propoxi)-6-nitro-fenilecetsav-etilészterből (etilacetát) 4-(2-Hidroxi-3-[4<3-metilfenoxi-metil)-piperidino] - propoxi)-oxindol-acetát 28 161-162 2-(2-Hidroxi-3-[4-(3-metilfenoxi-metil)-piperidino]propoxi)-6-nitro-fenil-ecet-sav-etilészterből (etilacetát) 4-(2-Hidroxi-3-[4-(4-hidroxifenoxi-metil)-piperidino] - propoxi)-oxindol 38 192 (etanol) 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
