184238. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidinopropil-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 184 238 2 SZABADALMI IGÉNYPONTOK Tablettákat állítunk elő, ahol az egyes tabletták 10 mg 4-[2-hidroxi-3-(4-fenoxi-metil-piperidino)-propoxi]-2-benzimidazolinont tartalmaznak. A tablettákat az alábbi receptúra szerint állítjuk elő: 21. példa 4-[2-hidroxi-3-(4-fenoxi-metil-piperidino)propoxi]-2-benzimidazolinon 10 g laktóz 80 g keményítő 29 g magnéziumsztearát lg-A hatóanyagot finoman elporítjuk, és összekeverjük a laktózzal és a keményítővel. Az elegyet a szokásos módon granuláljuk. A granulátumhoz magnéziumsztearátot adunk, és a keveréket 1000 darab, 0,12 g súlyú tablettákká préseljük. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek értágító (melyet a vérnyomáscsökkenés jelez) és (3-blokkoló aktivitását az alábbi tesztek során értékeltük. Nyulaknál a kezelés előtti vérnyomás érték megállapítása után mindkét nyaki verőeret 2 percre elszorítottuk, igy a vérnyomás átmenetileg megnőtt (CSE-reflex). Ezután az állatot a vizsgálandó hatóanyag 0,125 mg/kg mennyiségével, majd 8 percenként 0,125, 0,25, 1,0, ... mg/kg mennyiségével kezeltük (injekcióztuk) és a vérnyomást folyamatosan mértük. DE30 Hgmm az a hatóanyagmennyiség, mely a fenti körülmények között a CSE-reflexnek 30 Hgmm-rel való csökkentéséhez szükséges. A LD a halálos dózis. Ébren lévő nyulaknál 15 másodpercen át mértük a szívverések számát. Az egyik nyaki verőérbe 1 yug/kg isoprenalint injekcióztunk, melynek hatására a szívverések száma 200-330 ütés/perc értékre nőtt. Ezután az állatokat a vizsgálandó hatóanyagok növekvő, mennyiségeivel kezeltük (intravénásán) és ez szívverések számának csökkenését okozta. HDS0 % az a haíóanyagmennyiség, melynek hatására az isoprenalfn okozta tahikardia a felére csökkent. Ez (3-blokkolö hatásként fogható fel. Vizsgált vegyület: 1 f 4-(2-hidroxi-3-[4-(2-piridil-oxi-metil)-piperidino] - propoxi)-2-benzimidazolinon-hidroklorid 8a 4-(2-hidroxi-3-[4-(2-metoxi-fenoxi-metil)-piperidino] -propoxi)-oxindol-acetát 8c 4-(2-hidroxi-3-[4-(4-hidroxi-fenoxi-metil)-piperidino] -propoxi)-oxindol 10b 4-(2-hidroxi-3-[4-(2-metoxi-fenoxi-metil)-piperidino]-propoxi)-karbazol-hidroklorid 10c 4-(2-hidroxi-3-[4-(2-metil-fenoxi-metil)-piperidino]propoxi)-karbazol-hidroklorid 1 Od 4-(2-hidroxi-3-[4-(3-metil-fenoxi-metil)-piperidino]propoxi)-karbazol-hidroklorid Hatóanyag DE30 Hgmm (Mg/kg i.v.) LD (Mg/kg i.v.) HDso % (Mg/kg i.v.) lf 1520 >32 000 885 8a 2370 32 000 360 8c 418 20 159 829 10b 1600 >10 763 217 10c 780 16 127 1031 lOd 950 12 800 368 1. Eljárás az I általános képletű piperidinopropilszármazékok és azok gyógyászatilag elfogadható sóinak az előállítására — ahol a képletben Rí és R2 azonos vagy eltérő jelentésű és hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, R3 jelentése hidrogénatom vagy -0-Rs általános képletű csoport, ahol Rs hidrogénatomot vagy 1—6 szénatomos alkanoilcsoportot képvisel, R4 hidrogénatomot vagy formilcsoportot jelent, A —Xi=Y!— általános képletű csoportot — ahol X! és Y! azonos vagy eltérő jelentésű és nitrogénatomot vagy —C = I Re általános képletű csoportot jelent, ahol R6,hidrogénatomot, 1-4 szénatomos, adott esetben -0-Rs általános képletű csoporttal helyettesített alkilcsoportot, vagy alkoxikarbonilcsoportot képvisel -,-X2 - Y2 — általános képletű csoportot -ahol X2 >CH2 csoportot vagy >N-R7 általános képletű csoportot jelent, ahol R7 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel és Y2 >CH2 csoportot vagy >C=Z általános képletű csoportot jelent, ahol Z oxigén- vagy kénatomot képvisel — vagy —CR8 = CR9— általános képletű csoportot jelent — ahol R8 és R9 együttesen CH = CH—CH = CH- hidat alkot —, azzal a feltétellel, hogy Yi illetve Y2 az I általános képletben szereplő >N—R4 általános képletű csoporthoz kapcsolódik és B piridil-, benzimidazolinonil- vagy pirimidinil-csoportot vagy - ha A —X2 — Y2 — vagy -CR8=CR9- általános képletű csoportot jelent — olyan fenilcsopotot képvisel, amely adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos — adott esetben hidroxil- vagy karboxamidocsoporttal helyettesített - alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, amino-, karboxamido-, 1—4 szénatomos alkilkarbonilamino- vagy 1—4 szénatomos alkilszulfonilamino-csoportokkal lehet egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve -, azzal jellemezve, hogy a) egy II általános képletű vegyületet egy III általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
