184233. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-amino-szubsztituált2-poiperidino-kinazolin-származékok előállítására
1 184 233 2 A szerves oldószert lepároljuk és a vizes oldatot kloroformmal (3X20 ml) extraháljuk, szárítjuk (Na2S04) és az oldószert vákuumban lepárolva 4-(2-hidroxi-2-fenil-npropoxij-piperidint (1,8 g) kapunk olaj alakjában. A termék egy mintáját oxalátsó alakjában jellemezzük etilacetátból való átkristályosítás után; olvadáspont 132— 134 °C. Elemi analízis c14h21no2 ■ C2H204-re: C H N talált 58,8 7,1 4,8 számított 59,1 7,1 4,3 F. preparálás 4-(2-Etoxi-2-fenil-n-propoxi)-piperidin előállítása N-Acetil-4-(2-fenil-allil-oxi)-piperidint (7,0 g) előállítva az E. preparálás szerint) etanolban (10 ml) oldunk és szobahőmérsékleten higany-diacetát (9,2 g) etanollal (50 ml) készült szuszpenziójához adjuk. A keveréket szobahőmérsékleten 1 óráig keverjük, majd lehűtjük 0 °C-ra. 5n nátrium-hidroxid-oldatot (20 ml), majd 5n nátrium-hidroxidoldatban (20 ml) oldott nátrium-bórhidridet (1,03 g) adunk a kevert szuszpenzióhoz, és 10 perc múlva jégecettel pH 6-ra állítjuk be. A szuszpenziót szűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot összerázzuk kloroformmal és vízzel. A szerves réteget szárítjuk (Na2S04) és az oldószert vákuumban lepároljuk. A termék gáz-folyadék kromatográfiája (GLC) azt mutatja, hogy a kívánt termékké való átalakulás még nem teljes, ezért a higany-(Il)-sóval történő oxidációt a fentiek szerint megismételjük. Ilyen módon GLC alapján 84% tisztaságú N-acetil-4-(2-etoxi-2-fenil-n-propoxi)-pieridint (7,4 g) kapunk. A terméket etanol (100 ml) és nátriumhidroxid-oldat (30 ml) elegyében visszafolyatás közben 11 óráig forraljuk. A szerves oldószert lepároljuk és a vizes oldatot kloroformmal (3X30 ml) extraháljuk. Az egyesített kloroformos kivonatokat szárítjuk (Na2S04) és az oldószert vákuumban lepárolva olaj alakú 4-(2-etoxi-2-fenil-n-propoxi)-piperidint (3,8 g) kapunk. Egy mintáját oxalátsóvá alakítjuk és kétszer etil-acetátból, majd acetonból átkristályosítjuk; olvadáspont 126—127 C. Elemi analízis C]6H25N02 • C2H2On • 114 H20-ra: C H N talált 60,4 7,6 4,1 számított 60,4 7,3 3,9 G. preparálás 4-Amino-2- [4-( 2-etoxi-l-fenil-etoxi)-piperidino]-6-hidroxi-7-metoxi-kinazolin-hidroklorid-hidrát előállítása 4-Amino-6-benzil-oxi-2-[4-(2-etoxi-l-fenil-etoxi)piperidino]-7-metoxi-kinazolin-hidrokloridot (0,9 g) vízmentes etanolban (150 ml) 5% Pd/C felett, szobahőmérsékleten, 1 kg/cm2 nyomáson, 2 óráig hidrogénezünk. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot éterrel eldörzsölve fehér szilárd csapadékot kapunk (0,55 g). Egy mintáját (200 mg) izopropanolból átkristályosítva 6 141-144 °C-on olvadó 4-amino-2-[4-(2-etoxi-l-fenil etoxi)-piperidino]-6-hidroxi-7-metoxi-kinazolin-hidroklorid-hidrátot (71 mg) kapunk. Elemi analízis C24H30N4O4 ■ HC1 • H20-ra: C H N talált 58,0 6,5 11,5 számított 58,5 6,8 11,4, SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás I általános képletű 4-amino-piperidinokinazolin-származékok — ahol R 1—4 szénatomszámú alkilcsoportot, benzilcsoportot vagy (3—6 szénatomszámú)-cikloalkilmetil-csoportot; R1 1—4 szénatomszámú alkilcsoportot; X —CH(fenil)—CH2—, -CH2CH(fenil)- vagy-CH2C(CH3)(fenil)-képletű csoportot; és R2 hidrogénatomot, 1—4 szénatomszámú alkilcsoportot vagy fenilcsoportot jelent — vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű kinazolint — ahol R és R1 jelentése a fenti, és Q könnyen eltávolítható csoportot, mint klór-, bróm-, jódatomot, (1—4 szénatomszámú)-alkiltio-csoportot vagy (1-4 szénatomszámú)-akilszulfonil-csoportot jelent - egy III általános képletű piperidinnel — ahol X és R2 jelentése a fenti — reagáltatunk, és - kívánt esetben (i) az I általános képletű vegyületet, melyben R jelentése benzilcsoport, hidrogénezéssel olyan IV általános képletű vegyületté alakítjuk át, ahol R1, X és R2 a fenti jelentésű majd azt egy R-Q általános képletű vegyülettel - ahol R 1—4 szénatomszámú alkilcsoportot vagy (3—6 szénatomszámú)-cikloalkil-metil-csoportot, és Q könnyen lehasadó csoportot jelent reagáltatva olyan I általános képletű vegyületté alakítjuk át, ahol R jelentése 1—4 szénatomszámú alkilcsoport vagy (3—6 szénatomszámú) -cikloalkil-metil-csoport ; és/vagy (ii) az I általános képletű terméket nem mérgező savval reagáltatva gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk át. (Elsőbbsége: 1980. január 30.) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R 1—4 szénatomszámú alkilcsoportot; R1 1—4 szénatomszámú alkilcsoportot; X —CH(fenil)—CH2-, -CH2CH(fenil)- vagy —CH2C(CH3)(fenil)-képletű csoportot; és R2 hidrogénatomot, 1—4 szénatomszámú alkilcsoportot vagy fenilcsoportot jelent, vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
